Essais de phase précoce

Publié le 10 Oct 2023 à 15:08
#Cancérologue
#Oncologue

 

Par Pauline CORBAUX

Article commenté : Clinical efficacy of the optimal biological dose in early-phase trials of anti-cancer targeted therapies. Corbaux et al., Eur J Cancer Oxf Engl 1990. October 2019;120:40–46.

L’avènement des thérapies ciblées en oncologie a profondément modifié les stratégies de prise en charge des tumeurs solides et des hémopathies malignes au cours des vingt dernières années. Les thérapies ciblées (anticorps monoclonaux, -‘mabs’ et petites molécules inhibitrices, ‘-ibs’) désignent des molécules développées à partir de l’identification d’une anomalie moléculaire actionnable, que l’on chercher à cibler.

Les spécificités pharmacologiques de ces agents thérapeutiques remettent en question les paradigmes de développement des agents thérapeutiques anticancéreux au cours des essais de phase 1, traditionnellement basés sur la recherche de la dose maximale tolérée (DMT) au travers d’escalades de doses. Il n’existe en effet pas de relation linéaire entre la dose, la toxicité et l’efficacité des thérapies ciblées, contrairement aux chimiothérapies cytotoxiques. Dès lors, la toxicité ne peut représenter un critère de substitution de l’efficacité, et la détermination de la dose recommandée pour les essais de phase 2 (RP2D) ne peut pas reposer uniquement sur la détermination de la DMT. Celle-ci n’est d’ailleurs atteinte pour moins de la moitié des thérapies ciblées (48 %) contre 89 % des chimiothérapies cytotoxiques (1). Ainsi, Jardim et al. (2) ont mis en évidence que si la RP2D correspondait à la dose évaluée dans les essais de phase III ayant conduit au remboursement par la FDA pour 97 % des chimiothérapies cytotoxiques, cela n’était le cas que pour 58 % des thérapies ciblées.

La dose biologique efficace, aussi appelée dose biologique optimale (optimal biological dose, biologically effective dose), est la dose minimale associée à un effet biologique optimal prédéterminé en fonction de l’activité de l’agent thérapeutique évalué. Il peut s’agir de paramètres pharmaco-dynamiques, comme la mesure de l’inhibition directe ou indirecte de la cible, ou de l’évaluation du pourcentage d’occupation de la cible. La détermination d’une dose biologique efficace pourrait représenter une alternative aux critères classiques de toxicité pour définir la RP2D des thérapies ciblées.

Une revue de la littérature a été menée dans l’objectif de déterminer la pertinence clinique de la dose biologique efficace, c’est-à-dire dans quelle mesure la dose biologique efficace déterminée dans les essais de phase précoce était retrouvée au cours du développement ultérieur des molécules, jusqu’à leur autorisation de mise sur le marché. L’ensemble des thérapies ciblées approuvées par la FDA (Food and Drug Administration) pour des cancers solides ou des hémopathies malignes jusqu’en juillet 2018 ont été analysées. Les essais de phase précoce ayant étudié les molécules correspondantes en monothérapie dans lesquelles une dose biologique efficace avait été déterminée ont été identifiés, et la dose biologique efficace a été comparée à la dose approuvée par la FDA, considérée comme dose cliniquement pertinente.

L’étude a ainsi porté sur 87 essais de phase précoce, correspondant aux 81 agents ciblés approuvés par la FDA jusqu’en juillet 2018. La DMT n’avait pas été atteinte pour 59 % (19/32) de ces molécules (47 % des ‘-ibs’ et 77 % des ‘-mabs’). Une dose biologique efficace avait été déterminée et rapportée pour 32 (40 %) des molécules (respectivement 19 ‘-ibs’ et 13 ‘-mabs’), et était strictement inférieure à la DMT dans 77 % des cas. La dose biologique efficace avait été choisie comme RP2D pour 56 % de ces molécules (18/32), et correspondait à la dose approuvée par la FDA dans 83 % de ces cas.

L’exemple du niraparib est assez illustratif de l’impact potentiel de la dose biologique efficace dans le développement du médicament. La dose de niraparib approuvée suite aux résultats de l’essai NOVA (3) pour la maintenance des cancers de l’ovaire sensibles aux sels de platine, correspond à la dose maximale tolérée de 300 mg/j, qui avait été choisie comme RP2D. Cependant, cette dose a rapidement été reconnue comme toxique en pratique clinique courante pour un grand nombre de patientes. Il est désormais recommandé de réduire la dose initiale de niraparib à 200 mg/j en fonction du poids et du taux de plaquettes des patientes (4). En reprenant l’essai de phase I du niraparib, la dose biologique efficace avait été établie à 80 mg/j, à partir de la mesure de l’inhibition des PARP  dans les cellules mononucléées sanguines (5).

Cette analyse a permis de suggérer la pertinence clinique de la dose biologique efficace, qui apparaît comme un paramètre pharmacologique complémentaire aux critères conventionnels de détermination des doses dans les essais de phase précoce des thérapies ciblées anticancéreuses, alors même qu’elle n’était déterminée que pour 40 % de ces molécules. L’identification de la dose biologique efficace permettrait d’optimiser la dose du médicament, et ainsi de limiter le risque de toxicités tardives et cumulées, mais aussi d’accélérer le développement des molécules et d’en réduire le coût. La sélection et les méthodes d’évaluation des effets biologiques représentent toutefois un enjeu majeur, de même que la détermination de la dose des molécules administrées en association. Du moins, la dose biologique efficace doit trouver une place dans les nouvelles stratégies de développement des thérapies ciblées anticancéreuses, comme les essais de phase 0 (6), les essais de phase I multiparamétriques (7)ou encore les essais de phase II type window trials (8) (mesure de l’activité biologique d’une molécule administrée en néoadjuvant sur la pièce opératoire).

Références

  1. Penel N, Adenis A, Clisant S, Bonneterre J. Nature and subjectivity of dose-limiting toxicities in contemporary phase 1 trials: comparison of cytotoxic versus non-cytotoxic drugs. Invest New Drugs. December 2011;29 (6):1414–1419.
  1. Jardim DL, Hess KR, LoRusso P, Kurzrock R, Hong DS. Predictive Value of Phase I Trials for Safety in Later Trials and Final Approved Dose: Analysis of 61 Approved Cancer Drugs. Clin Cancer Res. January 15, 2014;20 (2):281–288.
  1. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, Oza AM, Mahner S, Redondo A, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 01 2016;375 (22):2154–2164.
  1. Berek JS, Matulonis UA, Peen U, Ghatage P, Mahner S, Redondo A, et al. Safety and dose modification for patients receiving niraparib. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. August 1, 2018;29 (8):1784–1792.
  1. Sandhu SK, Schelman WR, Wilding G, Moreno V, Baird RD, Miranda S, et al. The poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor niraparib (MK4827) in BRCA mutation carriers and patients with sporadic cancer: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet Oncol. August 2013;14 (9):882–892.
  1. Marchetti S, Schellens JHM. The impact of FDA and EMEA guidelines on drug development in relation to Phase 0 trials. Br J Cancer. August 2007;97 (5):577–581.
  1. Puszkiel A, You B, Payen L, Lopez J, Guitton J, Rousset P, et al. A PK-PD model linking biomarker dynamics to progression-free survival in patients treated with everolimus and sorafenib combination therapy, EVESOR phase I trial. Cancer Chemother Pharmacol. May 2023;91 (5):413–425.
  1. Ratain MJ. Bar the windows but open the door to randomization. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. July 1, 2010;28 (19):3104–3106.

 

Par Emily ALOUANI

Profil et données d’efficacité des phases I modernes

Article commenté : Profile and outcome of cancer patients enrolled in contemporary phase I trials. Alouani, E., Gazzah, A., Mercier, S.,et al., 2023. Eur. J. Cancer Oxf. Engl. 1990 188, 1–7. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.04.006 (sous forme d’un QR code si possible).

Les essais de phase I consistent à administrer un médicament expérimental, seul ou en associa-tion avec d’autres médicaments, pour la première fois chez l’hu-main. Historiquement, les essais de phase I concernaient des pa-tients lourdement prétraités pour lesquels il n’existait plus d’option thérapeutique standard. Les résul-tats escomptés pour les patients participant aux essais de phase I étaient généralement médiocres, avec des taux de réponse objec-tive inférieurs à 10 % et une sur-vie globale inférieure à neuf mois. Les essais de phase I soulèvent donc des questions éthiques etont longtemps été perçus comme n’ayant guère d’autre avantage que celui d’établir le profil de toxi-cité de nouveaux médicaments thérapeutiques. Cependant, la conception et la conduite des essais de phase I ont évolué au cours des dix dernières années. Les essais de phase I modernes sont plus complexes, avec des es-sais de plus grande envergure in-cluant plusieurs types de tumeurs, des cohortes « baskets » basées sur des biomarqueurs et éva-luant principalement la sécurité de l’association de médicaments expérimentaux avec des médica-ments efficaces déjà couramment utilisés dans la pratique clinique pour d’autres indications. Par conséquent, les essais de phase I sont désormais largement consi-dérés et ne visent plus seulement à déterminer le profil de sécurité des médicaments, mais sont également importants pour obtenir des données préliminaires sur l’activité antitumorale et l’efficaci-té clinique. Il existe peu de don-nées concernant le profil et les résultats d’efficacité des patients inclus dans les essais de phase I modernes.

Dans cette étude, nous avons rétrospectivement revus tous les patients inclus dans un essai de phase I à Gustave Roussy de 2017 à 2021. Les données concernant les caractéristiques démogra-phiques des patients, les types de tumeurs, les types de traitements ainsi que les résultats d’efficacité ont été collectées.

Au total, 9482 patients ont été adressés pour des essais de phase précoce : 2478 pts ont été screenés, parmi lesquels 449 (18.1 %) ont été screenfails. Fina-lement, 1693 patients ont reçu au moins une dose de traitement dans le cadre d’un essai de phase I. L’âge médian des patients était de 59 ans (18 à 88 ans) et les types de tumeurs les plus fréquents étaient les cancers gastro-intes-tinaux (25.3 %), les maladies hé-matologiques (15 %), les cancers pulmonaires (13.6 %), génito-uri-naires (10.5 %) et gynécologiques (9.4 %). Il y avait 201 essais en cours de recrutement pendant la période d’évaluation, 118 (58.7 %) évaluant un seul médicament expérimental et 83 (41.3 %) éva-luant un médicament expérimen-tal en association avec un ou plu-sieurs autres médicaments. Les

essais de phase I impliquaient principalement des agents im-munomodulateurs (52.7 %) et des thérapies ciblées (40.8 %). Cent cinquante-deux (9 %) patients ont participé à au moins deux essais de phase I au cours de cette pé-riode. Parmis tous les patients traités et évaluables pour la ré-ponse (1634 patients), le taux de réponse objective était de 15,9% et le taux de contrôle de la mala-die était de 45,4 %. Les réponses objectives duraient en médiane 34.1 mois (IC 95 %, 27.6 ; 39.9). La survie médiane sans progres-sion et la survie globale étaient respectivement de 2.6 mois (IC 95 %, 2.3 ; 2.8) et de 12.4 mois (IC 95 %, 11.7 ; 13.6).

Par rapport aux données his-toriques, notre étude montre que les résultats d’efficacité des essais modernes de phase I se sont améliorés et que ces essais constituent aujourd’hui une op-tion thérapeutique sûre et valide qui doit être considérée, parfois précocement, dans l’arsenal thé-rapeutique de chaque patient en oncologie. Parallèlement à la mo-dernisation des essais de phase I, l’adoption rapide du séquençage de nouvelle génération promet-tant un profil moléculaire tumo-ral à la majorité des patients et des critères d’inclusion de phase I moins restrictifs, soutenus par l’équilibre favorable entre effica-cité et toxicité, permettront, es-pérons-le, d’améliorer la prise en charge de nos patients.

Article paru dans la revue « Association pour l'Enseignement et la Recherche des Internes en Oncologie » / AERIO RIO HORS SERIE N°3

 

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