En commençant mon internat de radiothérapie, je me souviens avoir assisté aux cours de la SFJRO sur la gynécologie à Tours en 2016 et avoir entendu parler pour la première fois d’EMBRACE dans les cours du regretté Renaud Mazeron sans bien comprendre ce que c’était.
Comme vous le savez tous, la prise en charge du cancer du col utérin localement avancé repose sur une radiochimiothérapie complétée par une curiethérapie utérovaginale. Comme pour la radiothérapie externe, la curiethérapie a pris un tournant technologique avec le passage de la 2D vers la 3D et l’adjonction de nouvelles techniques d’imagerie notamment l’IRM pour définir les doses et les volumes. Ce tournant a été accompagné à l’échelle mondiale en grande partie grâce au Gyn-GEC-ESTRO et aux études EMBRACE.
Les études EMBRACE (acronyme pour « an intErnational study on MRI-guided BRachytherapy in locally Advanced CErvical cancer ») ont été initiées par les membres du Gyn-GEC-ESTRO afin de développer et d’évaluer la radiothérapie et la curiethérapie guidée par l’image dans le cancer du col.
Le bureau qui coordonne et fait les analyses des données de ces études est basé dans le service de radiothérapie de Vienne.
Il s’agit d’une initiative unique, d’une envergure jamais vue en curiethérapie, a fortiori dans les cancers du col. Si vous cherchez des informations fiables pour un article ou pour un topo, vous pouvez vous tourner sans hésiter vers les publications du groupe EMBRACE en plus des recommandations du Gyn-GEC-ESTRO. Celles-ci font référence dans la prise en charge des cancers du col localement avancés. Plus de 30 articles ont d’ores et déjà été publiés à partir de l’énorme base de données dont dispose le groupe.
La première étude EMBRACE (EMBRACE I), lancée en 2008 et finalisée en 2015 avec plus de 1400 patientes, était une étude internationale multicentrique observationnelle prospective focalisée sur la curiethérapie basée sur l’IRM. Cette étude s’adressait aux centres historiques européens du groupe EMBRACE (Gustave Roussy Paris, Utrecht, Vienne, Aarhus, Ljubljana, Oslo, Mumbai, Leuven, Leeds, Edmonton, Leiden, Pamplona, Amsterdam, Cambridge, Londres) et était basée sur leur savoir-faire technique et sur les recommandations du Gyn-GEC-ESTRO en termes de délinéation et de reporting dose/volume, sans contrainte de dose ni consignes sur la prescription en curiethérapie. Historiquement, les prescriptions étaient faites en 2D à partir de clichés radios et sur une dose au point A. EMBRACE I est la première étude à donner des données de qualité avec une curiethérapie moderne, 3D, guidée par l’image (1). Les résultats principaux de cette étude notamment en termes d’efficacité ne sont pas encore publiés mais plusieurs publications intéressantes sont déjà sorties notamment sur des critères de toxicité (2–6), de qualité de vie (7, 8) et sur des corrélations dose-volume qui ont permis de définir les contraintes de dose que l’on utilise à l’heure actuelle (9). Les résultats nous montrent que la toxicité tardive reste conséquente, avec par exemple 5 % de toxicité grade 3-4 à 3 ans sur le plan digestif (5) et urinaire (4) et 7 % d’oedème des membres inférieurs de grade 2+ à 3 ans (3) (Figure 1). La publication de Renaud Mazeron sur la corrélation dose-effet au rectum nous apprend qu’une D2cc cumulée radiothérapie externe + curiethérapie de 69.5 Gy entraîne un risque de toxicité rectale Grade 2+ de 10 % et qu’une D2cc ≥ 75 Gy entraîne un risque de fistule rectale de 12.5 % à 3 ans (Figure 2) (9). Les profils de réponse locale des tumeurs à la radiochimiothérapie et leur pronostic ont été rapportés (10) (Figure 3). Cinq groupes de profils de réponse locale se détachent et peuvent permettre de guider l’escalade / la désescalade de dose en curiethérapie. A taille égale, les tumeurs envahissant le paramètre avec un profil infiltratif sur l’IRM (versus expansif) répondaient moins bien à la radiochimiothérapie (11). Les profils de rechute ganglionnaire ont été décrit avec 11 % des patients qui présentaient une rechute ganglionnaire, avec une rechute lombo-aortique pour près de 70 % des patientes (Figure 4) (12). Cette constatation a mené à la stratégie d’adaptation des champs d’irradiation au risque ganglionnaire dans le protocole d’EMBRACE II (cf. infra). EMBRACE I avait également inclus un volet spécifique sur l’évaluation de la toxicité vaginale qui, on le sait, est un des effets secondaires importants que le radiothérapeute doit gérer sur le long terme, avec plus de 30 % de toxicité tardive de grade 2-3, essentiellement des sténoses et des sécheresses vaginales (13). Les données issues d’EMBRACE I ont déjà permis de démontrer que cette toxicité est corrélée à la dose au point ICRU recto-vaginal (avec un cut-off de 65 Gy EQD2 en considérant la somme de la radiothérapie externe et de la curiethérapie), à la dose délivrée en radiothérapie externe (notamment lorsque celle-ci dépassait les 45 Gy) et évidemment à l’envahissement vaginal par la tumeur (14). Une étude dosimétrique du groupe EMBRACE a montré que l’on peut probablement diminuer l’activation de la partie vaginale de l’applicateur sans compromettre la couverture dans l’optique de réduire la toxicité vaginale, et cela deviendra même un des objectifs demandés dans le protocole interventionnel EMBRACE II (cf. infra) (15). Une nouvelle méthode pour le reporting de la dose au vagin est proposée avec la définition des points PIBS (Posterior-Inferior Border of Symphysis) (16). L’étude monte aussi qu’un applicateur de type ring permet une meilleure couverture du volume tumoral et une meilleure conformité qu’un applicateur avec ovoïdes (par exemple l’applicateur d’Utrecht) (17).
Figure 1 : Principales données de survie, de toxicité et de qualité de vie dans EMBRACE I (tiré de Fokdal L et al., Radiotherapy and Oncology 2018 ; Jensen N et al., Radiotherapy and Oncology 2018 ; Kirchheiner K et al., IJROBP 2016)
Figure 2 : Association de la dose au rectum et toxicité dans EMBRACE I (tiré de Mazeron R et al., Radiother Oncol 2016)
Figure 3 : Profils de réponse locale et pronostic associé dans EMBRACE I (tiré de Jastaniyah N et al., Radiother Oncol 2016)
Figure 4 : rechute ganglionnaire dans EMBRACE I (tiré de Nomden C et al., Radiother Oncol 2019)
En parallèle, le groupe EMBRACE a lancé RétroEMBRACE, finalisé en 2013 avec plus de 700 patientes, qui était cette fois-ci une étude rétrospective s’adressant aux 12 centres historiques du groupe, avec leurs habitudes de prescription en curiethérapie mais en utilisant les recommandations de délinéation et de dose-reporting du GEC-ESTRO. Ce large panel de doses et de techniques ainsi que le caractère rétrospectif a permis de publier rapidement des corrélations dose-effet très utiles dans la pratique clinique quotidienne. Notamment, les analyses ont montré que la curiethérapie adaptative guidée par l’image donnait d’excellents résultats en termes de contrôle local (91 %) et de survie globale (79 %) tous stades confondus, avec une morbidité sévère correcte. Il y avait une tendance vers une amélioration de la survie globale par rapport aux études plus anciennes où la curiethérapie était réalisée en 2D (18). Cette étude a également démontré que la D90 au CTV HR est clairement corrélée au contrôle local et à la survie (Figure 5) (19). Une D90 ≥ 85Gy délivrée dans un étalement correct (< 7 semaines) amenait à un contrôle local à 3 ans de 94 % pour les tumeurs de petite taille (20 cc), 93 % dans les tumeurs de taille intermédiaire (30 cc) et de 86 % pour les tumeurs de grande taille (70 cc). Il a aussi été démontré dans cette étude l’intérêt de l’adjonction d’une composante interstitielle aux implants intracavitaires sur la dose délivrée au CTV HR et sur le contrôle local dans les tumeurs résiduelles de plus de 30 cc, sans augmentation de la morbidité (Figure 5) (20). Les données de RetroEMBRACE ont également montré le shift dans le mode de rechute après une curiethérapie de bonne qualité, guidée par l’image : les rechutes sont désormais plutôt lombo- aortiques et à distance (Figure 5) (21), ce qui explique les axes de développement des études ultérieures, avec un accent mis sur la radiothérapie ganglionnaire adaptée au risque, sur la chimiothérapie, et sur le cancer du col oligométastatique (cf. infra).
Figure 5 : RetroEMBRACE
a : Taille tumorale, dose et contrôle local (tire de Tanderup K et al., Radiother Oncol 2016)
b : Profils de rechute dans retroEMBRACE (tiré de Tan L et al., IJROBP 2019)
c : L’utilisation de la curiethérapie interstitielle est associée au contrôle local dans retroEMBRACE (tiré de Fokdal et al., Radiother Oncol 2016)
Ces résultats très encourageants ont conduit le groupe à lancer EMBRACE II en 2015, qui évalue l’ensemble de la prise en charge du cancer du col utérin localement avancé, du bilan d’extension à la radiochimiothérapie et à la curiethérapie. Il s’agit d’une étude prospective internationale interventionnelle qui instaure pour standard une prise en charge globale moderne et de haute qualité des cancers du col localement avancés (22). L’essai exige, entre autres, un étalement total < 50 jours, une dose-intensité suffisante en termes de chimiothérapie, des plans de radiothérapie externe particulièrement bien optimisés, des boosts ganglionnaires intégrés, une répartition de la dose laissant une place prépondérante à la curiethérapie, une délinéation des volumes précise et adaptative, le recours systématique à l’IMRT, à l’IGRT et à l’IRM pour la définition des volumes en radiothérapie externe et en curiethérapie, des contraintes de dose sur le vagin et une incitation à l’utilisation large de la curiethérapie interstitielle (Figure 6). Des études ancillaires permettront également de fournir des données sur l’imagerie fonctionnelle et sur d’éventuels biomarqueurs moléculaires, qui pourront peut-être guider la prise en charge de demain. Vous prenez un poste d’assistant ou de chef de clinique à la rentrée où vous serez sollicités pour la radiothérapie / curiethérapie gynécologique et cela vous stresse ? Vous pouvez vous référer au protocole d’EMBRACE II qui détaille point par point et de façon pratique comment prendre en charge les cancers du col localement avancés. Vous y trouverez l’épidémiologie, des atlas de contourage en radiothérapie externe et en curiethérapie, les recommandations sur les doses, les volumes, l’étalement du traitement, des objectifs et des contraintes dosimétriques, la surveillance, etc. (Figure 7). Il aborde de façon claire des points qui font l’objet d’hétérogénéité entre les centres et les radiothérapeutes : la conception d’un ITV, les limites de champ d’un « pelvis » en fonction du risque ganglionnaire, les boosts ganglionnaires, etc. En France, l’Institut Paoli Calmette (Marseille), l’Institut Bergonié (Bordeaux) et Gustave Roussy (Paris) ont finalisé leur processus d’accréditation mais seul Gustave Roussy inclut des patientes dans EMBRACE II à l’heure actuelle. A ce jour (octobre 2020), 930 patientes ont été inclues. Les inclusions devraient se poursuivre jusqu’à fin 2021 avec plus de 1500 patientes.
Figure 6 : Points clé du protocole EMBRACE II (tiré du protocole d’EMBRACE II, disponible en ligne à l’adresse suivante : https://www.embracestudy.dk/UserUpload/PublicDocuments/EMBRACE%20II%20Protocol.pdf)
Figure 7 : Contraintes de dose pour la radiothérapie externe et la curiethérapie dans EMBRACE II (tiré du protocole d’EMBRACE II, disponible en ligne à l’adresse suivante : https://www.embracestudy.dk/ UserUpload/PublicDocuments/EMBRACE%20II%20Protocol.pdf)
Une étude sur le cancer primitif du vagin (EMBRAVE : International study on primary chemoradiotherapy and image-based adaptive brachytherapy for vaginal cancer), pilotée notamment par le Pr CHARGARI à Gustave Roussy, va débuter prochainement en s’appuyant sur les nouvelles recommandations de délinéation du Gyn-GEC-ESTRO publiées dans le vert cette année (23) (Figure 8). La première phase de cette étude collectait les données rétrospectives dans les centres du noyau dur du groupe Vagin du Gyn-GEC-ESTRO (Gustave Roussy, Leiden, Amsterdam, Aarhus, Vienne, Rotterdam) et sera publiée prochainement. La deuxième phase, prospective, commencera par les centres historiques, puis élargissement rapide avec un dummy run ouvert à un maximum de centres, parmi ceux qui étaient dans EMBRACE II essentiellement. Cette deuxième phase devrait commencer début 2021. Le prochain projet du groupe est une étude sur la stéréotaxie des oligométastases dans les cancers du col, dont une première partie rétrospective est d’ores et déjà en cours. Par ailleurs, EMBRACE III+ devrait voir le jour une fois EMBRACE II terminé (Figure 9).
Figure 8 : Schémas cliniques et nouvelles recommandations de contourage du
Gyn-GEC ESTRO pour le cancer du vagin primitif (tiré de Schmid MP et al., Radiother Oncol 2020
Figure 9 : Roadmap des études EMBRACE
Références
Dr Manon KISSEL
Praticien – Oncologue Radiothérapeute
Institut Curie 26 rue d’Ulm Paris Contact : [email protected]
Article paru dans la revue “Société Française des Jeunes Radiothérapeutes Oncologues” / SFJRO n°01
