Dossier maladie rare

LES MALADIES MITOCHONDRIALES

I- MALADIES MITOCHONDRIALES
J’ai choisi de reprendre une des anciennes rubriques de la lettre de l’AJP : les maladies rares. Selon Orphanet : « Les maladies dites rares sont celles qui touchent un nombre restreint de personne et posent de ce fait des problèmes spécifiques liés à cette rareté. Le seuil admis en Europe est d’une personne atteinte sur 2 000 ».

Une des aides-soignantes de mon service m’a abordé durant mon stage pour me parler de l’AMMI, l’Association contre les maladies Mitochondriales. Elle avait ellemême malheureusement perdu un enfant souffrant de l’une de ces nombreuses pathologies rarissimes que sont les mitochondriopathie et s’était ensuite engagée dans cette association.

Pour mieux faire connaître ces pathologies nous vous proposons ce dossier qui est composé de deux articles : un premier plus médical reprend de façon simple ce que sont ces pathologies et un deuxième consacré à l’AMMI, rédigé par l’association.

Il ne s’agit pas pour nous bien sûr de connaître tous les détails de ces pathologies qui sont prises en charges dans des centres hyperspécialisés. Mais en tant que pédiatre, nous nous devons de savoir qu’elles existent et de savoir y penser, afin de limiter l’errance diagnostique parfois très longue de ces familles. Ces maladies peuvent avoir un pronostique sombre et l’accompagnement des familles est essentiel. Ce dossier est l’occasion de laisser la parole aux parents parce qu’une maladie rare ce n’est pas seulement des caryotypes et des puces qui mettent trois mois à revenir et qui se perdent dans les méandres des hôpitaux. Bonne lecture à tous et merci à Karine et à l’AMMI pour votre contribution !

Daphnée PIEKARSKI

QUAND Y PENSER ?

Les maladies mitochondriales regroupent une grande variété de pathologies dont le dénominateur commun est un déficit de la chaîne respiratoire (CR) mitochondriale qui a pour rôle essentiel la synthèse d’ATP.

Epidémiologie

On a pensé à tort qu’il s’agissait de maladies rares de l’enfance, mais on a découvert que plusieurs maladies communes ont dans certains cas une origine mitochondriale, (ex : 3 % des diabètes). Les maladies mitochondriales touchent aussi bien l’enfant que l’adulte. Il n’existe pas de données épidémiologiques précises, et il est probable que de nombreux patients ne sont pas diagnostiqués. On estime néanmoins actuellement l’incidence de ces affections entre 1 et 2,5 pour 10 000. Ces maladies sont sûrement les plus fréquentes des maladies métaboliques avec une incidence de 1/5000 naissances.

Physiopathologie

1° Origine génétique

Ce sont des maladies d’origine génétique : mutations touchant l’ADN nucléaire ou mitochondrial. La mitochondrie possède son propre ADN, l’ADN mitochondrial (ADNmt) qui code pour 13 protéines de la CR, deux ARN ribosomaux (ARNr) 12S et 16S et 22 ARN de transfert (ARNt). Toutes les autres protéines de la CR et celles impliquées dans son assemblage et le maintien de l’ADNmt sont codées par des gènes nucléaires. Ainsi tous les modes de transmission sont possibles dans les maladies mitochondriales, autosomique récessif ou dominant, lié à l’X, maternel et beaucoup de cas sporadiques. Pour rappel les mitochondries proviennent des ovules. Les mutations de l’ADN mitochondriales ont donc une transmission maternelle.

Schéma d’un gène mitochondrial
Source : http://commons.wikimedia.org/wiki/Image:Mitochondrial_DNA_it.png - Auteur : translation by Knopfkind; layout by XXXL1986

2° La chaîne respiratoire
La chaîne respiratoire a pour rôle essentiel la synthèse d’ATP. Cette synthèse se fait à partir de cinq complexes multi-enzymatiques localisés dans la membrane interne de la mitochondrie. Elle fait intervenir d’une part des réactions d’oxydation qui aboutissent à une consommation d’oxygène, d’autre part une réaction de phosphorylation de l’ADP intra mitochondrial en ATP. La chaîne respiratoire est composée de cinq complexes multienzymatiques qui fonctionnent comme transporteurs d’électrons dont, le complexe V, ou ATPase (quatorze sous-unités), assure la synthèse de l’ATP à partir de l’ADP et du phosphate inorganique dans la matrice mitochondriale.

Tout au long de la chaîne respiratoire les électrons provenant du NADH et du FADH2, vont perdre de l’énergie qui sera utilisée pour former le gradient électrochimique de proton entre l’espace inter-membranaire et la matrice mitochondriale. Les électrons de basses énergies libérés à la fin de la chaîne respiratoire réagiront ainsi avec les molécules d’oxygène et les protons présents dans la matrice mitochondriale afin de former des molécules d’eau. L’ATP synthétase (complexe V) est une pompe ionique inversée, qui au lieu de transporter les protons dans le sens inverse du gradient de concentration, entraîne la synthèse d’ATP grâce au passage des protons dans le sens du gradient.

3° Déficit enzymatique

Un déficit enzymatique de la chaîne respiratoire provoque une modification profonde des équilibres d’oxydoréduction cytoplasmiques et mitochondriaux, par accumulation d’équivalents réduits (NADH, FADH). L’existence d’une hyperlactacidémie persistante et d’une perturbation des équilibres redox représente une indication formelle d’une exploration enzymologique de la chaîne respiratoire.

Clinique
De par la fonction ubiquitaire des mitochondries, une maladie mitochondriale doit être évoquée chez des patients présentant :

(1) Une association inexpliquée de signes neuromusculaires et non neuromusculaires.
(2) Une évolution rapidement progressive.
(3) Associant des organes a priori sans relation.

La maladie peut avoir un début prénatal, néonatal, dans l’enfance, l’adolescence ou l’âge adulte. Il s’agit la plupart du temps chez les enfants d’atteintes pluri-tissulaires, alors que chez l’adulte, les localisations sont plutôt musculaires et ophtalmologiques.

Les signes les plus fréquents d’une mitochondropathie sont :

Signes ophtalmologiques
Un ptosis, une ophtalmoplégie externe, baisse d’acuité visuelle, une atrophie optique, une rétinite pigmentaire.

Signes neurologiques
L’encéphalopathie, l’épilepsie, la démence, l’ataxie et des troubles spastiques. Surdité.

Signes musculaires
Une myopathie, une fatigabilité musculaire excessive, une cardiomyopathie.

Liste non exhaustive des maladies mitochondriales

• Diabète (3 % des cas).
• Syndrome de Kearns-Sayre (ophtalmoplégie externe avec rétinite pigmentaire).
• Syndrome de Leigh (encéphalomyopathie nécrosante subaiguë).
• Syndrome MELAS (encéphalomyopathie, acidose lactique et accidents vasculaires cérébraux).
• Myopathie mitochondriale (enfant, adulte).
• Syndrome MERRF (épilepsie myoclonique avec “ragged red fibers”).
• Syndrome MNGIE (encéphalopathie Myo- Neuro-Gastro-Intestinale).
• Syndrome NARP (Neuropathie, Ataxie et Rétinite Pigmentaire).
• Syndrome de Pearson (insuffisances pancréatique exocrine et anémie).
• Ophtalmoplégie externe progressive chronique (PEO).
• Atrophie optique de Leber.
• Ataxie de Friedreich.
• Maladie de Alpers (poliodystrophie sclérosante progressive).

Diagnostique

1° Diagnostique enzymatique
L’activité de la chaîne respiratoire est estimée par deux techniques, la polarographie et la spectrophotométrie. Les études polarographiques permettent de mesurer la consommation d’oxygène par des fractions enrichies en mitochondries. Ces études sont réalisées sur des préparations enrichies en mitochondries à partir de biopsies musculaires. Les études spectrophotométriques permettent de mesurer les activités des complexes de la chaîne respiratoire seuls ou par groupe en utilisant des donneurs ou des accepteurs d’électrons spécifiques. Elles sont réalisées sur des biopsies de muscle, de foie, de rein ou de myocarde. Quel que soit l’organe atteint, il est essentiel de prélever une biopsie de peau des patients (même en post-mortem immédiat) pour de futures investigations enzymologiques ou moléculaires.

2° Génétique
Les mutations de l’ADNmt sont en général hétéroplasmiques car il y a coexistence de molécules normales et mutées dans une même cellule ou un même tissu, les tissus les plus atteints ayant un fort taux de mutation. Les mutations de gènes nucléaires représentent sûrement la cause la plus importante de maladies mitochondriales, surtout chez l’enfant. Ces mutations sont relativement difficiles à identifier.

3° IRM cérébrale
Pour les déficits isolés en complexe I qui montrent des anomalies du tronc cérébral et des noyaux gris ainsi qu’un pic de lactate au niveau biologique.

Traitement
Il n’y a actuellement pas de thérapie des maladies mitochondriales. Le traitement est essentiellement symptomatique et ne modifie pas de façon significative l’évolution de la maladie. Il s’agit de supplémenter par des cofacteurs (ubiquinone pour les déficits en ubiquinone), de recommandations diététiques (régime riche en lipides et pauvre en sucres) et d’éviter des médicaments connus pour avoir un effet délétère (valproate qui précipite la défaillance hépatique dans les syndromes d’Alpers par exemple). Du fait de l’implication progressive d’organes dans l’évolution de ces maladies la greffe d’organe est rarement évoquée.

Conseil génétique
La possibilité d’un diagnostic prénatal se présente uniquement pour des familles dans lesquelles il y a eu un cas index chez qui le diagnostic d’une maladie mitochondriale a été établi formellement par identification de la mutation en cause. Il est alors possible de proposer un DPN moléculaire comme pour n’importe quelle autre maladie génétique autosomique récessive, dominante ou liée à l’X selon les cas. 

Les remaniements de grande taille de l’ADNmt, délétions ou duplications partielles, se retrouvent dans la grande majorité des cas de façon sporadique. Le conseil génétique peut donc être a priori rassurant. 

Les mutations ponctuelles de l’ADNmt (syndromes MELAS, MERRF, NARP et l’atrophie optique de Leber) sont presque toujours à l’état hétéroplasmique, sont transmises selon un mode maternel et dans la grande majorité des cas sont retrouvées chez les mères et certains apparentés maternels des patients. Il n’y a aucun risque pour la descendance d’un homme porteur d’une mutation ponctuelle. En revanche, le risque est élevé pour la descendance et la fratrie d’une femme porteuse d’une mutation de l’ADNmt. Dans ce cas, il est possible de proposer un DPN moléculaire pour la prévention d’une récidive de la maladie.

Cependant, il est toujours très difficile de se prononcer dans ce type de DPN. En effet, la proportion de molécules d’ADNmt mutées dans les villosités choriales ne permet pas d’estimer sa proportion dans d’autres tissus foetaux, ni son évolution au cours du développement embryonnaire.

Sources

• Le site internet de l’association de l’AMMI : Association contre les maladies Mitochondriales http://www.association-ammi.org/index.php
• Collège de génétique http://campus.cerimes.fr/genetique-medicale/enseignement/genetique9/site/html/cours.pdf
• Et un cours de biochimie http://www.cours-pharmacie.com/biochimie/chaine-respiratoire-et-phosphorylation-oxydative.html

II - L'AMMI

L’ASSOCIATION CONTRE LES MALADIES MITOCHONDRIALES
Association contre les Maladies Mitochondriales
Reconnue Assistance et bienfaisance N° W.783000012

Le commencement
L’AMMi, Association contre les Maladies Mitochondriales, a été fondée le 1er juin 1998, par Isabelle Deram-Lafforgue, jeune maman de trente ans, à la suite du décès de sa fille unique, Laetitia à l’âge de dix mois, après avoir connu une errance diagnostique malgré l’entourage familial médical (tous étaient médecins, à l’exception d’Isabelle qui était pharmacienne).

Durant le combat contre la maladie qui l’a emportée et l’accompagnement, elle a promis à sa fille qu’elle continuerait à se battre pour défendre sa mémoire et faire connaître et reconnaître les maladies mitochondriales et lutter contre leurs ravages afin que plus personne jamais ne connaisse ce qu’elles deux avaient traversé.

Laetitia est morte début janvier 1997, fin janvier sa maman avait déjà parcouru la France pour rencontrer les professeurs de médecine et les chercheurs spécialisés dans ces pathologies afin d’essayer de couvrir l’ensemble du territoire et de pouvoir rassembler les spécialistes des multiples atteintes organiques, systémiques et sensorielles. Déterminée, elle fonda avec l’appui du Professeur Arnold Munnich un Conseil scientifique des plus prestigieux dont il est toujours le président, ainsi que ceux qui ont participé à cette création.

Le logo
Le logo a été dessiné par la présidente fondatrice, il a été primé et protégé par l’INPI.

Sa charte : pour faire avancer le bateau il faut du vent et de l’eau, c’est-à-dire de l’énergie : ce qui manque à nos cellules lorsque la mitochondrie est malade. Le symbole du bateau est : « tous ensemble dans un même combat et le petit bateau part chercher la thérapie et ne rentrera au port que pour la victoire ».

Les lettres AMMi sont volontairement attachées pour créer du lien : « Ensemble pour vaincre ». Elles forment les vagues de la mer, le i a été ajouté en minuscule pour que l’acronyme : Association contre les Maladies Mitochondriales soit AMMi et représente la solidarité dans l’harmonie et la douceur. Les couleurs sont volontairement choisies bleu et orange pour la dynamique, le bleu c’est la mer et le ciel, l’orange c’est la lumière et le soleil.

Les missions de l’AMMI
L’AMMi est une association dont les missions sont :

• De faire connaître les maladies mitochondriales, favoriser le diagnostic précoce, soutenir la Recherche.
• De réunir des familles de malades, leur apporter de l’écoute, de l’information et du réconfort. Soutenir les projets parentaux (conseils génétiques).
• Pour projet d’apporter une aide matérielle à l’aménagement du handicap.

Les partenaires
En avril 1998, la première assemblée générale était organisée au Kremlin-Bicêtre, dans le service du Professeur Olivier Bernard. Isabelle avait eu le temps de rassembler plus de cent adhérents venant de tous horizons. Cette première assemblée générale, en plus des adhérents, réunissait pour la première fois le Conseil scientifique de spécialistes venus de toute la France.

Pour rendre son combat plus efficace, elle s’est rapprochée d’autres associations de maladies rares et avec l’aide de l’AFM (association française des maladies rares : Téléthon), a été cofondatrice de l’Alliance Maladies Rares, créée en 2000 ainsi que de l’ensemble de la plateforme des Maladies Rares, regroupant entre autre Orphanet. L’AMMi est membre du Conseil national de l’Alliance Maladies Rares, adhérente d’Eurordis et participe à la mise à jour régulière d’Orphanet. Elle a participé à l’élaboration du plan Maladies Rares. Dès 2001, l’AMMi a créé des délégations régionales qui assurent de l’information et du lien entre les familles et les hôpitaux.

L’AMMi a créé MeetOchondrie en 2005 avec l’aide du Dr Thierry Letellier (université Victor Segalen Bordeaux 2) et le soutien du directeur général de l’INSERM, le Pr Christian Bréchot. MeetOchondrie est un colloque francophone réunissant tous les acteurs de la Recherche fondamentale et clinique sur les mitochondries, regroupant les divers organismes : INSERM, CNRS, CEA, INRA, Universités. Nous comptons plus de deux cents participants à déjà huit congrès, comprenant des ateliers de formation pour étudiants.

Depuis 2008, l’AMMi a initié et participé à la création d’IMP (International Mitochondriall Patients), réunissant sept des principaux états membres : la France, le Royaume-Uni, l’Allemagne, les Pays-Bas, l’Espagne, l’Italie, la Belgique. Tous les ans, un meeting réunit les représentants dans les différentes capitales. Depuis avril 2011, l’UMDF (United Mitochondrial Disease Foundation) association américaine et l’AMDF (Australien Mitochondrial Disease Foundation) ont rallié IMP.

Fonctionnement de l’AMMI
En ce qui concerne le fonctionnement propre et interne de l’AMMi : 400 adhérents actifs et plus de 600 donateurs. Elle a un bureau constitué de sept membres, élus pour un an, et renouvelable.

Dans le cadre de l’aide à la Recherche, l’AMMi aide au financement de programmes de recherche, présentés devant le Conseil scientifique et approuvés dans un second temps par le Conseil d’administration. Depuis sa création, l’AMMi a soutenu de nombreux programmes de recherche. Chaque année, l’AMMi consacre entre 30 et 40 000 euros à la recherche et 15 000 euros à l’aide aux malades, sous le contrôle d’une commission spécialisée.

Exemples de programmes de recherche soutenus
Le premier programme financé en 2001 pour le Pr Arnold Munnich dans le cadre du séquençage de l’ADN mitochondrial (7 000 euros) est issu du premier fond réuni enfin par la présidente fondatrice après tous les efforts pour mettre en place les collectes de fonds.

Depuis, chaque année, les programmes de Recherche soutenus sont de plus en plus nombreux et les financements de plus en plus importants. Au moins trois programmes de Recherche par an de 10 à 20 000 euros chacun. Nous apportons aussi des aides à des étudiants pour les achats de réactifs et de matériel de laboratoire pour leur thèse.

Exemples de projets financés par l’AMMi

10 000 euros au Pr Pascal Reynier à Angers dans le cadre des travaux sur le gène OPA 1.
Le Pr Didier Lacombe à Bordeaux et son collaborateur Cyril Goizet dans le cadre du suivi d’un projet sur un gène mitochondrial impliqué dans l’atteinte du motoneurone.
10 000 euros annuels sur 5 ans à Pierre Rustin pour ses travaux sur la souris harlequin.
5 000 euros tous les ans pour MeetOchondrie depuis huit ans.
10 000 euros au Dr Abdel Slama (Kremlin-Bicêtre) pour ses travaux sur MNGIE.
10 000 euros à Véronique Paquis pour l’achat de puces ADN dans SURVEYOR.
10 000 euros à Hélène Dollfuss pour ses travaux sur les atteintes oculaires dans les maladies mitochondriales.
10 000 euros au Pr Dries Dobbelaere pour ses recherches concernant le métabolisme dans les désordres mitochondriaux.
5 000 euros à Denis Pierron pour ses travaux sur le polymorphisme.
10 à 20 000 euros à Thierry Letellier et Denis Pierron pour leurs travaux communs sur le programme MAGE à Madagascar sur les sites des sept « Eve » mitochondriales expliquant les différentes manifestations d’une même mutation à travers leurs expressions, étude d’anthropologie des populations regroupant les universités Bordeaux 1 et Bordeaux 2.
5 000 euros à Giovani Bénard pour ses travaux sur les effets de seuil.

Les collectes de fonds
Ces collectes se font par le biais de manifestations organisées par les délégations régionales sous la forme de manifestations sportives, festives, de concerts de musique et de chants, de clubs de sports, de courses dans les écoles avec implication des enseignants au niveau des sciences de la vie. Ces événements impliquent une intervention d’un membre de l’association et d’un chercheur pour expliquer la pathologie et les rudiments de la génétique aux enfants.

Ces projets sont soutenus activement par notre parrain, le comédien Guy Lecluyse (ami de parents concernés par une enfant atteinte d’un syndrome de MERRF), venu se rallier à notre cause après le succès de Bienvenue chez les Ch’tis et son passage à l’émission Qui veut gagner des millions (72 000 euros).

Il nous a inscrits sur la liste des bénéficiaires de la vente des produits dérivés de Bienvenue chez les Ch’tis, régie par la Fondation de France qui chaque année depuis trois ans, nous verse 10 000 euros. Bon nombre de fonds sont également hélas récoltés lors des funérailles de nos enfants qui chaque année dépasse le chiffre de dix…

L’aide aux malades et aux familles
L’AMMi consacre un budget annuel de 15 000 euros qui va passer cette année sur proposition à 20 000 euros pour le soutien matériel aux malades et leur famille.
Les restes à charge de l’aménagement du handicap et de l’appareillage sont trop lourds et nous assurons l’aide et le soutien sous deux formes (chaque dossier est étudié en commission et en relation avec les assistantes de la MDPH et des mairies).
Ils consistent soit à la prise en charge totale du reste à charge, soit à une avance et un prêt à taux zéro, en attendant le financement de la MDPH, de la CAF et de tout autre organisme.
Bien trop souvent, nous devons aider les familles pour financer les obsèques des enfants.
Nous entretenons également des rapports fréquents avec des associations caritatives pour répondre ensemble à la précarité engendrée par la maladie et le handicap. Si nos maladies sont cruelles avec une prédilection pour les enfants en bas âge qu’elles emportent prématurément, bon nombre de jeunes adultes se retrouvent en situation de handicap avant d’avoir eu accès à un emploi ou trop peu de temps après, ce qui ne leur permet pas d’avoir des revenus suffisants et nécessaires à l’autonomie.

L’AMMi fait de l’accueil et de l’écoute 24 heures sur 24, 7 jours sur 7 en bénévolat total. Elle assure une veille scientifique et médicale, de l’information, la publication d’un journal, le « Petit AMMi ».

Dans le cadre du soutien aux familles, l’AMMi a mis en place depuis 8 ans le week-end annuel des familles qui regroupe sur un site de vacances et de loisirs les adhérents pour une durée de trois à quatre jours. Le séjour est entièrement offert et gratuit dans sa totalité, hébergement, alimentation et loisirs. Le but est de se retrouver pour échanger et également apporter un plus aux malades, aux parents et à la fratrie. Bien souvent, les chercheurs viennent nous y retrouver et partager ce week-end avec notre parrain.

Chaque année l’AMMi organise avec l’ensemble des cliniciens, chercheurs et membres des centres de référence CARAMMEL et CALISSON des réunions avec les adhérents. L’AMMi a beaucoup de chance de pouvoir réunir les cliniciens et les chercheurs avec le soutien d’Arnold Munnich et le directeur de l’hôpital Necker qui nous accompagne de ses encouragements. Chaque année nous réunissons plus de quinze cliniciens et chercheurs pour une centaine de membres. Sont toujours présents les coordonnateurs des centres, dont le Pr Didier Lacombe, Dominique Bonneau, Véronique Paquis et leurs équipes avec celle de Necker dans son ensemble.

L’Académie Nationale de Médecine a décerné la médaille d’or au titre des récompenses pour ses actions de communication, le 17 décembre 2013.

Le bureau comprend un(e) président(e), Françoise Tissot, une vice-présidente, Emma del Rey, une secrétaire, Brigitte Vahed, un trésorier, le médecin général Loïc Niel, une secrétaire adjointe, Karine Legin, une trésorière adjointe, Carine Tuffery, Emma del Rey assure avec Aldo Armoët la coordination des délégations régionales.

Article paru dans la revue “Association des Juniors en Pédiatrie” / AJP n°14