Messages clés en pratique
- L’action anti-inflammatoire de la colchicine permet de diminuer la taille de la nécrose et prévient la dénervation sympathique, dans des modèles expérimentaux.
- En post-infarctus, la colchicine permettrait d’améliorer le remodelage ischémique et diminuer les complications rythmiques.
En prévention secondaire, la colchicine réduit les évènements cardio-vasculaires avec un impact non attendu sur les AVC, dans deux études cliniques internationales de grande envergure.
COLCHICINE, un remède qui a 200 ans !
Extraite et isolée il y a deux siècles, en 1820, par Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou, à partir de la plante Autumn Crocus, la colchicine est un alcaloïde tricyclique. Elle fait donc partie des plus vieux médicaments toujours utilisés en clinique. Son action directe sur la tubuline empêche la polymérisation des microtubules, notamment pendant la mitose, d’où son classement dans les « poisons du fuseau ». Ce mode d’action interfère avec de nombreuses fonctions des neutrophiles, notamment la migration et la dégranulation. L’inhibition de la migration des neutrophiles est considérée comme le principal mécanisme d’action dans la goutte (1).
En cardiologie, son principal champ d’action se situait dans la prévention de la récidive de la péricardite.
Le tableau 1 rappelle ses contre-indications. Prudence est de mise principalement dans le risque d’interaction possible avec des médicaments largement utilisés en cardiologie tels que les statines ou les anticoagulants.
L’explosion de son utilisation en cardiologie a résulté de signaux statistiques provenant d’études rhumatologiques sur de larges échantillons suggérant une réduction des évènements cardio-vasculaires.
Tableau 1. Contre-indications
L’hypothèse principale était l’effet bénéfique d’une action anti-inflammatoire directe sur l’athérosclérose. Très rapidement donc, des modèles animaux et des essais cliniques ont tenté de déterminer l’impact d’un traitement par colchicine dans la coronaropathie.
COLCHICINE ET ATHÉROSCLÉROSE : un agent de lutte contre la prolifération et la déstabilisation de plaque d’athérome
Les LDL modifiés sont le substrat essentiel de l’athérogénèse.
La réaction inflammatoire qui en découle va alors assurer l’évolution de la plaque et le recrutement des cellules inflammatoires, indispensables à la poursuite de ce processus. L’activation des cellules endothéliales entraîne l’attraction des monocytes qui vont augmenter la synthèse locale de TNF-α, IFN-γ et des interleukines 1 et 6, deux cytokines pro-inflammatoire. Ce recrutement de cellules et protéines pro-inflammatoires va permettre le chimiotactisme de nombreuses cellules et la poursuite de la formation des plaques d’athérome (figure 1) (2).
Figure 1. Phénomènes inflammatoires impliqués dans la genèse de l’athérosclérose
Jusqu’à très récemment, les traitements médicamenteux destinés à ralentir la progression de l’athérosclérose se concentraient exclusivement sur la réduction du taux de cholestérol. La modification du paradigme conduisant à considérer l’athérosclérose comme maladie inflammatoire en tant que telle, a permis l’essor des dernières études sur le sujet.
Le premier exemple d’étude portant sur un grand nombre de sujets était l’essai CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study) paru en 2017. Une véritable surprise : un anti-inflammatoire a permis de réduire significativement les évènements cardiovasculaires majeurs (3).
La première étude clinique sur la colchicine remonte à 2013 avec l’étude LoDoCo (Low Dose Colchicine). Il s’agit d’une étude interventionnelle incluant 532 patients ayant une maladie coronarienne stable sous aspirine et statine, pour recevoir soit de la colchicine soit seulement le traitement conventionnel. Le critère de jugement principal (CJP) était composite (Incidence d’un syndrome coronarien aigu, arrêt cardiaque extra- hospitalier ou AVC non cardio-embolique à 3 ans) et est survenu chez 5,3 % des patients du groupe colchicine contre 16.0 % des patients du groupe contrôle (Hazard Ratio : 0,33 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % de 0,18 à 0,59 ; p 0,001 ; NNT : 11) (4).
La toute dernière étude LoDoCo2, étude randomisée, cette fois en double aveugle et de grande envergure, a inclus 5522 patients et confirmé le bénéfice du traitement par colchicine avec survenue d’un événement de critère principal (décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde) chez 187 patients (6,8 %) du groupe colchicine contre 264 patients (9,6 %) du groupe placebo. Cependant, l’incidence des décès dus à des causes non cardiovasculaires était plus élevée dans le groupe colchicine que dans le groupe placebo. Il faudra surveiller ce point, ce d’autant que la petite étude COPS (moins de 1000 patients ayant présenté un SCA récent) retrouvait le même signal, mais avec une qualité de suivi et de recueil des évènements très discutable.
Parue fin 2019 dans le NEJM, l’étude COLCOT (COLchicine Cardiovascular Outcomes Trial) est un essai randomisé contrôlé, versus placebo, en double aveugle ayant inclus 4745 patients dans les 30 jours après un infarctus. Avec un bras colchicine (0,5mg par jour) et un bras placebo, le CJP était composite : décès de cause cardiovasculaire, arrêt cardiaque réanimé, infarctus du myocarde, AVC ou hospitalisation en urgence pour angor entraînant une revascularisation coronarienne. Les résultats montraient une diminution significative du CJP dans le bras colchicine avec un Hazard Ratio à 0.77 (IC95 % 0.61-0.96) (Figure 2) (5). Dans COLCOT, nous n’avons pas retrouvé d’alerte sur la mortalité non cardiovasculaire. Il faut également souligner l’excellente tolérance du produit dans toutes les études publiées, en ce qui concerne les effets secondaires, y compris digestifs.
En résumé, ces grands travaux démontrent le fort effet protecteur de la colchicine, à faible dose, en prévention secondaire chez des patients coronariens. A noter un effet majeur de la colchicine sur la réduction des AVC, dont l’origine reste à investiguer.
Par ailleurs, l’étude ancillaire (COLCOT-J3) parue dans l’European Heart Journal cette année a montré l’effet bénéfique d’une introduction précoce, dans un délai de moins de 3 jours après l’infarctus, comme préconisé en France, avec un très fort effet de réduction des évènements (6). Une introduction plus tardive n’était pas associée à une réduction des évènements de manière significative en prévention secondaire.
La précocité de l’effet de la colchicine apparait probablement en lien avec la réduction de la décharge inflammatoire post IDM, cadre dans lequel la colchicine a été et est encore en test.
Figure 2. Incidence cumulée du critère de jugement principal.
COLCHICINE ET INFARCTUS DU MYOCARDE : un effet sur la décharge inflammatoire post-nécrotique
La phase aiguë de l’infarctus (IDM) s’accompagne systématiquement d’une réponse inflammatoire intense. Celle-ci a démontré aggraver les lésions de reperfusion et participer au remodelage post-ischémique. (7)
De nombreuses molécules ont été testées dans la réduction des lésions de reperfusion, avec un succès limité.
En réduisant la migration neutrophilique vers la zone nécrotique, la colchicine apparaissait prometteuse. Dans une étude préclinique, elle a démontré réduire la taille de la nécrose, l’intensité de la réponse inflammatoire (notamment de la classe des interleukines), et améliorer le remodelage ventriculaire (Figure 3) (8).
Figure 3. A : Coupes de coeur de souris du groupe placebo et colchicine au microscope bifocal après coloration trichrome de Masson. La fibrose apparaît en bleu. B : Pourcentage de fibrose dans les coupes de souris sous placebo et colchicine. *p<0.05.
Plus récemment, des données en cours de publication suggèrent un effet de réduction de la dénervation myocardique sympathique, dont la conséquence pratique est l’amélioration de la balance sympathicovagale à l’origine de l’instabilité rythmique. Dans un modèle murin, l’administration précoce de colchicine a démontré améliorer la variabilité sinusale, excellent marqueur pronostic (in press). L’étude COLD-MI va prochainement débuter chez l’homme afin de confirmer ces données expérimentales.
Chez l’homme encore, l’étude COVERT-MI (COlchicine for left VEntricular Remodeling Treatment in acute Myocardial Infarction) est un essai de phase 2, randomisé, contrôlé en double aveugle sur l’utilisation de la colchicine pendant 5 jours à 0,5mg deux fois par jour (après un bolus de 2mg). L’évaluation de la taille de l’infarctus sera réalisée à J5 par IRM cardiaque. Les résultats sont attendus pour la première moitié de 2021.
Conclusion : À quand une entrée dans les guidelines ?
La colchicine trouve donc progressivement sa place dans l’arsenal thérapeutique de la maladie coronarienne, aussi bien à la phase aiguë en réduisant la taille de la nécrose et ses complications rythmiques, qu’à la phase chronique en ralentissant la formation de l’athérosclérose.
Elle a l’avantage, comparativement au canakinumab, d’être un traitement peu coûteux, bien connu et par ailleurs bien toléré. En revanche, un surdosage peut avoir des conséquences fatales, surtout en raison de l’absence d’antidote. Il faut rappeler que la dose doit être réduite après 75 ans, en cas de petit poids ou d’altération modérée de la fonction rénale. L’utilisation de base à petite dose (0.5 mg par jour) a sans doute participé à la bonne tolérance, ainsi que l’utilisation d’un principe actif sans tous les excipients et autre produits associés parfois dans certaines préparations commercialisées.
Il est donc surprenant que la place de la colchicine n’ait même pas été discutée dans les guidelines les plus récentes, compte tenu de l’intérêt médico-économique, et pour réduire le risque résiduel.
Des études vont donc continuer d’explorer cette balance bénéfice/risque afin de valider la place de la colchicine dans nos pratiques. Pour extrapoler, existerait-il une place pour la colchicine en prévention primaire chez nos patients à très haut risque cardio-vasculaire ? Pour répondre à cette question, une étude en prévention primaire chez les patients à haut risque devrait débuter en 2021, et devrait inclure 10 000 patients.
Références
Article paru dans la revue “Collèges des Cardiologues en Formation” / CCF N°12
