Introduction
Les laminopathies représentent un groupe très hétérogène de pathologies, liées génétiquement par définition à des mutations touchant le gène LMNA, mais dont l’expression phénotypique est extrêmement variable. Au-delà d’une faible prévalence en population générale, elles constituent un ensemble phénotypique complexe, aux complications sévères, et de diagnostic relativement important au vu du jeune âge des sujet atteints. Faisant suite à l’actualisation récente du PNDS (1) concernant les laminopathies avec présentation cardiaque, nous proposons un résumé des points clés principaux à connaître pour une prise en charge adaptée de ces pathologies.
L’hétérogénéité phénotypique
Une laminopathie est une maladie génétique consécutive à une mutation touchant le gène LMNA. Ce gène est situé au niveau du bras long du chromosome 1, de localisation précise 1q21.2-q21.3, codant deux protéines que sont les Lamines A et C. Ces protéines participent à la formation d’une structure nommée « lamina nucléaire », support nucléaire à la fois architectural et fonctionnel (2). Il existe à ce jour plusieurs centaines de mutations identifiées dont la majorité à transmission autosomique dominante.
Un point important à souligner est l’importante hétérogénéité phénotypique(3). En effet, les laminopathies peuvent être classées selon les tissus principalement atteints : les muscles striés cardiaques et squelettiques (dystrophies), les nerfs périphériques (neuropathies périphériques), le tissu adipeux (lipodystrophies) et le tissu cutané (syndromes de dégénérescences cutanés). Ainsi l’on dénomme pour exemple la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss atteignant principalement les muscles striés, la Maladie de Charcot-Marie-Tooth à l’origine de neuropathies périphériques ou plus rarement le syndrome d’Hutchinson.
Figure SEQ Figure \* ARABIC 1 : Gènes associés aux cardiomyopathies (d’après Grassi et al) (4)
Il doit rester à l’esprit que cette classification réfère à des prédominances, et que l’on observe d’une part des laminopathies à atteintes tissulaires exclusives notamment cardiaques, et d’autre part des laminopathies à atteintes multi-tissulaires (il peut exister pour exemple une atteinte cardiaque dans la Maladie de Charcot-Marie-Tooth). Cette hétérogénéité phénotypique s’exprime parfois au sein d’une même famille partageant une mutation similaire, caractérisant la complexité de prédictibilité phénotypique à partir d’une origine génétique commune.
Parallèlement, en cas d’atteinte cardiaque, l’expression phénotypique reste de même très variable, la forme la plus fréquente étant la cardiomyopathie dilatée (CMD). Certaines laminopathies à atteinte cardiaque se révèlent néanmoins par des formes à types de non compaction ventriculaire gauche ou de cardiomyo-pathies arythmogènes du ventricule droit. De plus, certaines laminopathies sont d’authentiques cardiopathies à cœur échographiquement sain, l’expression phénotypique se résumant au sur-risque arythmo-gène. Cette variabilité phénotypique cardiaque se retrouve d’ailleurs dans de nombreuses autres cardiomyopathies génétiques (4).
Arythmies et troubles conductifs comme principales complications
Il existe trois principales complications, de fréquence et mortalité corrélées (5) :
- Arythmies et troubles conductifs : La prise en charge rythmologique est au cœur de la prise en charge des laminopathies.
> Les troubles conductifs et rythmiques supra-ventriculaires sont fréquents, en particulier à la découverte de la maladie. Il est utile de les rechercher et devront faire suspecter le diagnostic de laminopathie en particulier chez les sujets jeunes, en contexte familial suspect.
> Parallèlement, les arythmies ventriculaires représentent la principale cause de mortalité. Elles sont plus tardives mais peuvent dans certains cas représenter le mode de découverte de la pathologie.
- Insuffisance cardiaque : Deuxième cause de mortalité, elle résulte le plus souvent d’une dégradation progressive des fonctions ventriculaires gauches et droites dont la finalité aboutit régulièrement à l’assistance ou greffe cardiaque. La décompensation cardiaque représente le mode diagnostic le plus fréquent.
- Thrombo-embolique : Souvent méconnu, en partie lié à l’association fréquente d’arythmies pro-thrombogènes, il est à noter que ce risque embolique est la fois artériel et veineux.
Figure SEQ Figure \* ARABIC 2 : Âge médian de survenue des complications.
De la suspicion au diagnostic, une évaluation pré-test globale
Épidémiologiquement, ces pathologies restent rares en population générale mais il est intéressant d’en connaître certains chiffres pour certaines populations spécifiques. 5 à 9 % des CMD sont des laminopathies, ce chiffre passe de 6 à 28 % en cas de troubles conductifs associés. L’âge diagnostic est relativement jeune pour une moyenne se situant autour de 30 ans. Le diagnostic se fait plus précocement chez les hommes, l’expression phénotypique y étant plus précoce.
À l’examen clinique, le diagnostic peut être suspecté chez des adultes jeunes, avec antécédents familiaux, se présentant pour des symptômes d’insuffisance cardiaque ou rythmiques à types de palpitations ou syncope. En cas d’atteinte extracardiaque associée, certains signes peuvent attirer l’attention en particulier des douleurs/déficits musculaires et amyotrophies/rétractions tendineuses dans les dystrophies musculaires ou encore des troubles de la répartition graisseuse et antécédents de pancréatite aiguë/SOPK dans les lipo-dystrophies.
Biologiquement, en cas d’atteinte extracardiaque, peut apparaitre l’élévation de la créatine phosphoki-nase (CPK) en cas dystrophies musculaires ou encore la perturbation du bilan lipidique, hépatique ou glycémique dans les lipodystrophies.
L’électrocardiogramme représente un examen très important, en particulier en contexte de cardiomyopathie dilatée. En effet, l’on y retrouve des anomalies récemment reconnues à types de troubles de la repolarisation en territoire antéro-septal (V1 à V3). Ces anomalies comprennent la présence d’ondes Q, de fragmentation du QRS ou encore la faible progression de l’onde R. Certains auteurs rapportent une sensibilité de 80 % en faveur d’une laminopathie parmi les CMD (6). D’autres signes non spécifiques sont également décrits par l’aplatissement des ondes P, la présence de troubles conductifs en particulier atrio-ventri-culaires ou d’hyperexcitabilité supraventriculaire et ventriculaire.
L’échographie cardiaque demeure le principal outil diagnostic. Les anomalies n’apparaissent pas systématiquement au diagnostic, les premiers signes étant principalement rythmiques et les anomalies échocardiographiques étant plus tardives. Comme dit précédemment, plusieurs expressions phénotypiques peuvent exister, dont l’expression la plus fréquente reste la CMD.
Enfin, un examen de choix en particulier lors d’un bilan de découverte de CMD reste l’IRM cardiaque.
On y décrit un signe spécifique et précoce précédant les anomalies échographiques à type de fibrose septale basale et médiane caractérisée à l’IRM par un rehaussement tardif à l’injection de gadolinium (6).
Le diagnostic final, en cas de probabilité pré-test significative sera apporté par le séquençage du gène LMNA et l’identification d’une mutation pathogène. Ce séquençage peut être unique, notamment dans le cadre du dépistage familial mais faisant généralement partie d’une batterie de gènes présélectionnés dans le cadre du bilan de CMD.