Le point de vue du pharmacologue

La classe pharmacologique des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est très ancienne : le premier représentant de la classe est l’acide acétylsalicylique (aspirine).

Aujourd’hui, les anti-inflammatoires figurent incontestablement parmi les médicaments les plus utilisés (prescrits ou en automédication). En France, l’ibuprofène est la seconde substance active la plus vendue en ville.

Si les AINS ont pour finalité l’inhibition de la biosynthèse de prostaglandines, les molécules de cette classe présentent des relations structure-activité à l’origine de caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques différentes. Il en découle des effets de classe mais également des données de tolérance et des précautions d’emploi variables selon les molécules.

Leur très large utilisation combinée aux effets indésirables (parfois graves) cardiovasculaires, rénaux ou gastrointestinaux qu’ils peuvent provoquer imposent une connaissance approfondie et actualisée de ces médicaments. Il existe de nombreux contextes dans lesquels il n’est pas toujours aisé de choisir une molécule anti-inflammatoire et de juger de son rapport bénéfice/risque ; la personne âgée en est un exemple.

Mécanismes d’action, propriétés pharmacocinétiques et effets pharmacologiques
Les prostanoïdes sont synthétisés à partir de l’acide arachidonique (phospholipide membranaire) sous l’action des cyclo-oxygénases (Cox).

Il existe deux grandes familles de prostanoïdes : les prostaglandines (PG) et le thromboxane A2 (TXA2). Trois isoformes de Cox sont actuellement identifiées : les Cox 1, 2 et 3. Les effets des AINS dépendent directement de la localisation et du rôle physiologique dans lequel sont impliquées les Cox qu’ils inhibent. Bien qu’encore parcellaires, les connaissances sur les localisations des Cox et les processus physiologiques dans lesquels elles sont impliquées évoluent. Si la Cox-2 a initialement été décrite comme uniquement inductible, il est maintenant établi qu’elle est également exprimée de façon constitutive dans certains tissus. La Cox-2 inductible est exprimée au niveau du site inflammatoire. Elle est la cible thérapeutique des AINS. L’inhibition de Cox non impliquées dans le processus inflammatoire est source d’effets indésirables. Les localisations et principaux rôles connus des Cox-1 et 2 sont résumés sur la Figure 1. L’inhibition par le paracétamol de la Cox-3 exprimée dans le système nerveux central contribue pour partie à son effet antalgique mais n’entraîne pas d’effet anti-inflammatoire car le paracétamol est détruit dans les zones riches en stress oxydant, ce qui est le cas des foyers d’inflammation.

Il est possible de classer les anti-inflammatoires non stéroïdiens en fonction de leurs profils de sélectivité pour la Cox-1 et la Cox-2 (Tableau 1).

Sur le plan pharmacocinétique, le métabolisme hépatique est variable selon les molécules. Plusieurs d’entre elles (célécoxib, flurbiprofène, ibuprofène, méloxicam, piroxicam) ont un métabolisme et une clairance influencés par l’activité du cytochrome P450 2C9 (CYP2C9).

Des études récentes suggèrent un risque exacerbé d’effets indésirables gastrointestinaux induits par ces AINS chez les individus métaboliseurs lents pour le CYP2C9 (1, 2). L’association de ces molécules à des inhibiteurs puissants du CYP2C9 (le fluconazole par exemple) est également susceptible de limiter leur métabolisme et leur clairance et ainsi de majorer le risque de survenue d’effets indésirables.

Les AINS qui présentent des groupes fonctionnels acides (ibuprofène, diclofénac, naproxène) s’accumulent sélectivement sur le site de l’inflammation au contraire des autres molécules dont la distribution est plus homogène dans l’organisme. La plupart des AINS ont une élimination rénale (plus rarement biliaire), notamment pour leurs métabolites inactifs.

Figure 1 : Schéma récapitulatif des principaux rôles identifiés pour les cyclo-oxygénases. L’inhibition de la Cox-1 (hors indication antiagrégante) et de la Cox-2 constitutive est source d’effets indésirables. La Cox-1 est d’expression constitutive et ubiquitaire avec des implications bien identifiées au niveau gastrointestinal, plaquettaire, rénal et endothélial. La Cox-2 constitutive est exprimée au niveau rénal, gastrointestinal, cérébral, pulmonaire et du thymus. La Cox-2 inductible est exprimée au niveau des sites inflammatoire et tumoral. Elle est la cible thérapeutique des AINS. Les inhibiteurs sélectifs de la Cox-2 n’inhibent pas l’agrégation plaquettaire.

Tableau 1 : Données de pharmacocinétique, voies d’administration et classification des principaux anti-inflammatoires non stéroïdiens en fonction de leur sélectivité vis à vis des cyclo-oxygénases 1 et 2

Voies d’administration
La plupart des spécialités d’AINS peuvent être administrées par voie orale. Quatre principes actifs peuvent également être administrés par voie intramusculaire. Cette voie s’avère utile lorsqu’une absorption rapide, et donc une grande rapidité d’action, est recherchée. Elle se justifie lors de l’instauration d’un traitement et ne doit en aucun cas être employée durant une période qui excède 2 à 3 jours. Un relais par voie orale ou rectale peut ensuite être envisagé. Le parecoxib, dont l’indication est limitée à la prise en charge des douleurs post-opératoires, est le seul principe actif administrable uniquement par voies intraveineuse et intramusculaire. En raison d’un recul clinique limité sur des périodes prolongées, le traitement par parecoxib ne doit pas excéder trois jours.

Les AINS peuvent également être administrés sous forme de topiques (gel, crème) à des fins antalgiques pour des douleurs musculosquelettiques. La pénétration au travers de la peau et l’accumulation dans les tissus inflammés ciblés sont des éléments importants qui dépendent de la molécule administrée mais aussi de la formulation utilisée. Une revue systématique du réseau Cochrane (3, 4), rapporte que l’administration de formulations topiques d’ibuprofène, de diclofénac ou de kétoprofène a un impact significatif sur la prise en charge des douleurs musculo- squelettiques aiguës. Une autre méta-analyse d’essais randomisés contrôlés montre également une efficacité antalgique des AINS dans la prise en charge de douleurs articulaires chroniques telles que l’arthrose (5). Les AINS topiques exposent à des effets indésirables cutanés dont certains peuvent être déclenchés par une exposition solaire. Le kétoprofène est particulièrement connu pour son effet photosensibilisant. En revanche, il n’y a pas d’augmentation des effets indésirables gastrointestinaux, rénaux et cardiovasculaires comme c’est le cas avec les formes orales (5–8). Ceci s’explique par le faible passage systémique des AINS administrés par voie cutanée. A titre d’exemple, les taux plasmatiques du diclofénac, lorsqu’il est administré par voie cutanée, représentent 0,4 à 2,2 % des concentrations maximales mesurées lorsqu’il est administré par voie orale (9). Le diclofénac, principe actif le plus étudié, a une efficacité comparable dans la prise en charge des douleurs articulaires lorsqu’il est administré par voie orale ou par voie transcutanée (10, 11).

Dans la prise en charge des arthralgies, les AINS administrés par voie transcutanée s’avèrent être des alternatives intéressantes dans les populations à risques d’effets indésirables telles que les sujets âgés pour lesquels l’emploi d’une voie systémique est à éviter.

Atteintes rénales, cardiovasculaires et gastrointestinales : éléments à prendre en compte lors de la prescription d’AINS

Rein et insuffisance rénale
Les prostaglandines ont un effet vasodilatateur sur l’artériole rénale afférente et augmentent ainsi le débit sanguin rénal. La résultante est une augmentation de la diurèse, de la natriurèse et de la kaliurèse. Les AINS diminuent donc la perfusion glomérulaire et peuvent aggraver voire provoquer une insuffisance rénale aiguë (IRA) fonctionnelle. Usuellement, elle évolue favorablement à l’arrêt du traitement. La survenue d’IRA sous AINS est souvent d’origine multifactorielle et notamment favorisée :

Chez les patients présentant une modification des résistances artériolaires efférentes : déshydratation, insuffisance cardiaque, sténose de l’artère rénale…
Par l’association d’AINS à des molécules diminuant la pression de perfusion glomérulaire : diurétiques, molécules bloquant le système rénine angiotensine aldostérone. Le risque de survenue d’une insuffisance rénale aiguë a été établi dans les situations de triple association (diurétique + IEC/ARAII + AINS) (12). Le risque d’insuffisance rénale aiguë dans les situations de double association (diurétique/IEC/ARAII + AINS) est plus difficile à appréhender mais doit néanmoins inciter à la prudence (13).

La Cox-2 intervenant dans la régulation physiologique de la perfusion rénale, les AINS sélectifs de la Cox-2 présentent un niveau de néphrotoxicité similaire aux molécules non sélectives (14). Tous les AINS sont donc contre-indiqués en cas d’insuffisance rénale sévère.

Coeur et cardiopathies

Cardiopathies ischémiques et accidents vasculaires cérébraux.

A la fin des années 90, l’identification de la Cox-2 (alors surtout considérée comme inductible) a ouvert la perspective de produits qui, en l’inhibant sélectivement, pourraient permettre d’obtenir des effets anti-inflammatoires sans activité plaquettaire et sans effets secondaires gastrointestinaux majeurs. Des essais cliniques visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’utilisation du célécoxib et du rofécoxib ont été conçus pour cerner leur toxicité gastrointestinale et évaluer leur efficacité dans le traitement de polypes adénomateux colorectaux. Certains essais menés contre placebo ont été stoppés prématurément en raison d’une augmentation du nombre d’évènements cardiovasculaires graves (cardiopathies ischémiques, accidents vasculaires cérébraux ischémiques) (15, 16). La classe semblait définitivement perdue. L’hypothèse communément admise pour expliquer le risque thrombotique identifié était alors la création par l’inhibiteur de Cox-2 d’un déséquilibre entre la production par les Cox-2 endothéliales de prostacycline (antiagrégante) et la production par les Cox-1 plaquettaires de TXA2 (proagrégant) (17). Cette explication a pourtant été mise en défaut par l’évolution des connaissances sur la localisation et le rôle des Cox-1 et 2 au niveau plaquettaire, vasculaire et rénal. L’implication de la Cox-2 dans la production de prostacycline est aujourd’hui débattue (18) et l’hypothèse d’un déséquilibre de production de prostacycline et de TXA2 n’explique pas à elle seule le risque cardiovasculaire engendré (19). La Cox-2 n’est plus seulement considérée comme inductible mais également comme une enzyme dont la forme constitutive (cf. Figure 1) serait impliquée dans la protection du système cardiovasculaire (20). L’inhibition rénale de la production de prostaglandines et son retentissement hémodynamique est une piste actuellement investiguée.

Même si le mécanisme n’est pas identifié, le risque cardiovasculaire des coxibs (= inhibiteurs préférentiels et sélectifs de la Cox-2) et du diclofénac est bien établi et doit inciter à la prudence dans leur maniement. Les coxibs et le diclofénac sont contre-indiqués en cas de cardiopathie ischémique avérée, d’artériopathie périphérique, d’antécédent d’accident vasculaire cérébral (dont accident ischémique transitoire).

Des études plus récentes mettent en évidence un risque qui n’est pas restreint aux seuls AINS sélectifs de la Cox-2 (21). Les AINS non sélectifs peuvent favoriser la survenue d’évènements cardiovasculaires, notamment lorsqu’ils sont administrés à des doses importantes et sur des durées prolongées (22). Chez les patients à risques, le naproxène prescrit à dose minimale efficace sur une durée la plus courte possible semble être l’option à privilégier (11).

Avant l’initiation d’un traitement par AINS, le risque cardiovasculaire doit être évalué (système SCORE).

Hypertension artérielle

Les AINS prescrits sur des durées prolongées peuvent provoquer, à des niveaux variables, une augmentation de la pression artérielle (19). Cet effet découle de la rétention hydrosodée et de la diminution de la filtration glomérulaire. L’augmentation est modérée chez les patients normotendus et plus marquée chez les patients hypertendus. L’augmentation moyenne de la pression artérielle est similaire pour les AINS « classiques », le rofécoxib et le célécoxib (2-4 mmHg) tandis qu’elle est plus importante pour l’étoricoxib (7 mmHg) (19, 23, 24). L’étoricoxib est contre-indiqué en cas d’hypertension artérielle non contrôlée.

Insuffisance cardiaque

La rétention hydrosodée, l’augmentation de pression artérielle ou encore l’insuffisance rénale potentiellement provoquées par les AINS sont susceptibles d’aggraver une dysfonction ventriculaire gauche existante. Tous les AINS sont contre-indiqués en cas d’insuffisance cardiaque sévère.

Effets indésirables gastro-duodénaux
Ils peuvent être de trois types : troubles dyspeptiques, troubles endoscopiques (érosions, ulcères) ou complications graves (perforations, hémorragies, sténoses) (22, 25). Les AINS sont contre-indiqués en cas d’ulcère gastro-duodénal évolutif (UGD), d’antécédent d’ulcère peptique ou d’hémorragie récurrente (au moins 2 épisodes objectivés), d’antécédent de saignement ou de perforation digestive survenus sous AINS.

Chez les patients traités par AINS, plusieurs stratégies existent pour prévenir la survenue d’un UGD. Ces stratégies peuvent inclure (25–28) :

L’association d’un traitement diminuant l’acidité gastrique : inhibiteurs de la pompe à proton (IPP), antagoniste des récepteurs H2.
La substitution d’un AINS non sélectif par un AINS sélectif de la Cox-2.
L’association d’une molécule sélective de la Cox-2 à un agent protecteur de la muqueuse gastrique.

La toxicité gastrique des AINS sélectifs de la Cox-2 est moindre que celle rencontrée avec les AINS « classiques » (25).

L’association AINS sélectif de la Cox-2 + IPP est la plus efficace dans la prévention de l’UGD, suivie par AINS sélectif seul et enfin l’association IPP + AINS non sélectif (29). Les antagonistes des récepteurs H2 ne semblent pas réduire la survenue d’UGD liés aux AINS (30).

Lorsque l’aspirine à dose antiagrégante est associée à un autre AINS, le risque de survenue d’UGD semble plus faible avec un anti-inflammatoire sélectif de la Cox-2 qu’avec un AINS non sélectif. Lors de la prescription d’un AINS, l’évaluation du risque gastrointestinal doit être combinée à l’évaluation du risque cardiovasculaire (cf. Tableau 2).

Autres effets indésirables
Outre les principaux effets indésirables détaillés dans les paragraphes précédents, les AINS peuvent également être à l’origine d’atteintes cutanées (syndrome de Stevens-Johnson), d’atteintes hépatiques ou pancréatiques, de réactions d’hypersensibilité, d’atteintes hématologiques, de neuropathies optiques ou encore de syndromes de Reyes ou d’hyperuricémies pour l’aspirine. Ils sont contre-indiqués chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Ils sont également contre-indiqués chez les patients ayant déclenché une crise d’asthme lors de la prise d’AINS.

Tableau 2 : Intégration des risques gastrointestinal et cardiovasculaire dans le choix d'un anti-inflammatoire non stéroïdien d’après Lanas et al. (25)

Risque gastrointestinal faible (Pas de facteurs de risque) Risque gastrointestinal élevé (Présence de facteurs de risque) Risque cardiovasculaire faible AINS non sélectifs AINS non sélectif + IPP
Célécoxib + IPP** Risque cardiovasculaire élevé* Naproxène (+ IPP si prise concomitante d’aspirine) Pas d’AINS
Naproxène + IPP

* Les patients diabétiques ou ayant des antécédents d’évènements cardiovasculaires sont considérés à haut risque.
** Particulièrement chez les patients ayant un antécédent d’ulcère compliqué ou plusieurs facteurs de risque. AINS Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien ; IPP Inhibiteur de la Pompe à Proton

Principales interactions médicamenteuses
Hormis dans le cadre d’une association d’aspirine à dose antiagrégante à un autre AINS, il n’y a pas d’intérêt à associer deux AINS. Ce type d’association déconseillée majore le risque de survenue d’un ulcère gastroduodénal sans gain thérapeutique. Par ailleurs, une diminution de l’efficacité de l’aspirine prescrite à visée antiagrégante doit être envisagée lorsqu’elle est associée à un AINS administré de façon prolongée.

Tableau 3 : Principales interactions médicamenteuses rencontrées avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens

Additivité d’effets indésirables Hémorragie digestive Association à des anticoagulants oraux ou des héparines à dose curative déconseillée.
Prudence si association à des médicaments susceptibles de favoriser la survenue d’hémorragies digestives (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, antiagrégants plaquettaires, pentoxifylline) ou d’ulcères (biphosphonates, anticholinestérasiques, glucocorticoïdes…) Fonction rénale Thérapeutiques potentiellement néphrotoxiques (ciclosporine, tacrolimus, ténofovir…),
Thérapeutiques pouvant diminuer la perfusion rénale (diurétiques, IEC, ARAII) : cf. page 22. Rétention hydrosodée Notamment chez le patient hypertendu ou insuffisant cardiaque.
Corticoïdes, inhibiteurs calciques, opioïdes, médicaments avec une forte teneur en sodium... Hyperkaliémie Diurétiques épargneurs de potassium, sels de potassium… Interactions pharmacocinétiques Méthotrexate Posologies ≥ 20 mg/semaine : compétition de la sécrétion tubulaire de méthotrexate induisant un risque de majoration de la toxicité hématologique de ce dernier. Lithium Diminution de l’élimination rénale du lithium. Si le traitement par AINS ne peut être évité, la lithiémie doit être surveillée de façon rapprochée pendant l’association puis à l’arrêt du traitement par AINS. Pemetrexed Diminution de l’élimination rénale du pemetrexed, notamment chez les patients ayant une
clairance à la créatinine inférieure à 80 ml/min.

AINS et infections
En pratique courante, les AINS et notamment l’ibuprofène sont fréquemment prescrits à visée antipyrétique chez des patients atteints d’infections des tissus mous. Pourtant, il semble raisonnable d’envisager, au vu de leur mécanisme d’action, que les AINS affectent la réponse immunitaire aux infections. Dans les années 80, une association entre traitement par AINS et infection bactérienne des tissus mous a été proposée. Pour certains auteurs, cette association est provoquée par une dépression fonctionnelle des polynucléaires neutrophiles induite par les AINS. Pour d’autres, les AINS masquent simplement les symptômes de l’infection, retardant ainsi le diagnostic et le traitement de la pathologie. De nombreuses études cliniques et épidémiologiques ont investigué cette question, sans pour autant apporter de réponse formelle. Sur le plan expérimental, l’ibuprofène semble avoir un impact négatif sur l’évolution des infections (31). D’autres publications rapportent une augmentation des complications telles que des empyèmes pleuraux ou des cavitations pulmonaires chez des patients traités par AINS et atteints de pneumopathies communautaires (32) ou encore d’abcès péri-amygdaliens chez des patients atteints de pharyngite (33). Des cas d’aggravation de varicelle ont également été rapportés. Plus récemment, la pandémie de Covid-19 a relancé le débat sur la place des AINS dans la prise en charge des infections respiratoires (34, 35). En pratique, le risque de complication bactérienne sévère associé à l’administration d’AINS à visée antalgique ou antipyrétique lors d’infections des tissus mous, pulmonaires ou cutanées doit inciter à la plus grande prudence lors de leur prescription chez des patients infectés. Ce principe de précaution doit également s’appliquer aux patients atteints de la Covid-19 (36).

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Dr Guillaume BECKER1, 2 *, Pr Laurent MONASSIER1, 2
1 Département Universitaire de Pharmacologie, Addictologie,
Toxicologie et Thérapeutique, Université de Strasbourg
2 Pôle pharmacie-pharmacologie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
* guillaume.becker@chru-strasbourg.fr
Pour l’Association des Jeunes Gériatres

Le point de vue du Gériatre

Modifications physiologiques liées à l’âge impactant sur la prescription des AINS
Au niveau gastrique, le vieillissement s’accompagne d’une diminution des propriétés hydrophobes de la muqueuse gastrique (encore aggravée en cas d’infection par Helicobacter pilori), d’une diminution de la synthèse des prostaglandines de l’ordre de 50 % et de l’élimination des radicaux libres ainsi que d’altérations vasculaires.

Au niveau rénal, le vieillissement s’accompagne d’une réduction de la filtration glomérulaire, d’une diminution du taux de prostacyclines et d’une augmentation du thromboxane A2. Il semble, par ailleurs, que la Cox-1, et très vraisemblablement la Cox-2 agissent sur le maintien de l’hémodynamique rénale du rein de la personne âgée, a fortiori en cas de déshydratation.

Indications en gériatrie et objectifs thérapeutiques
Il faut limiter les indications des AINS aux seules pathologies inflammatoires. En pratique, les indications thérapeutiques doivent être limitées aux rhumatismes inflammatoires chroniques, à certaines arthroses douloureuses non contrôlées par les antalgiques usuels et invalidantes et aux poussées aiguës de chondrocalcinose, en s’interrogeant systématiquement sur les alternatives thérapeutiques. En effet, une corticothérapie à faible dose sur une durée de prescription courte peut être une alternative thérapeutique intéressante.

Si la prescription d’un AINS est nécessaire, cette prescription sera de courte durée (moins de 15 jours) en privilégiant les molécules de demi-vie d’élimination courte et à la posologie minimale efficace.

Stratégie thérapeutique et modalités de surveillance
L’âge en soit n’apparaît pas comme un facteur justifiant d’une diminution de posologie ou de précautions d’utilisation particulière des AINS mais il est recommandé de réduire les doses en fonction du poids et d’éviter les molécules de demi-vie longue. La dose minimale efficace doit être recherchée.

Avant de débuter le traitement, il faut vérifier :

L’absence de médicaments pouvant interférer avec l’AINS (cf. supra).
L’absence de contre-indication temporaire ou définitive (déshydratation, ulcère gastroduodénal évolutif, insuffisance cardiaque, insuffisance rénale < 30 mL/min, allergie).
Evaluer de manière systématique le débit de filtration glomérulaire avant toute prescription (formule de Cockcroft).

Enfin, en l’absence d’antécédents ulcéreux ou de facteurs de risque digestifs, il n’est pas indispensable de prescrire un protecteur gastrique en association à l’AINS.

Cependant, chez le sujet âgé, il est possible de prescrire un antiulcéreux et tout particulièrement un inhibiteur de la pompe à protons en association à l’AINS. Cette prescription rentre dans le cadre de « l’indication de prévention des ulcères gastroduodénaux chez les sujets à risque ». Pour l’HAS il s’agit de sujets de plus de 65 ans, et/ou aux antécédents d’ulcère gastroduodénal, et/ou prise d’antiagrégant plaquettaire ou de corticoides (HAS 2009). Les 4 molécules disponibles dans cette indication sont l’ésoméprazole, le lansoprazole, l’oméprazole et le pantoprazole. Une telle prescription d’IPP est associée à une diminution du risque de complications digestives.

Les AINS percutanés ont un faible passage systémique (de l’ordre de 2 % de la dose orale). Ces médicaments sont préférables aux AINS per os dans le traitement de certaines affections inflammatoires des articulations superficielles comme les poussées d’arthrose digitale, sur des courtes durées.

Après la mise en route du traitement par un AINS, il convient d’évaluer l’efficacité du traitement : diminution des signes inflammatoires locaux, soulagement des douleurs, amélioration fonctionnelle (périmètre de marche ou indice de Lequesne en cas de coxarthrose) ; et la tolérance.

Certains paramètres biologiques doivent être vérifiés 5 à 7 jours après le début du traitement (créatininémie et le ionogramme sanguin) et devant l’apparition d’un symptôme évocateur d’effet indésirable, lorsque la posologie est augmentée ou après l’introduction d’un traitement antihypertenseur ou diurétique.

Messages clés

Les AINS « classiques » ne sont pas dénués de risque cardiovasculaire.
Les AINS doivent être si possible évités chez les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
Chez ces patients, si un traitement par AINS doit être entrepris, les molécules sélectives de la Cox-2 doivent être évitées.
En dépit d’une demi-vie d’élimination intermédiaire mais à cause d’un profil pharmacodynamique favorable, le naproxène prescrit à dose minimale efficace sur une durée la plus courte possible semble être l’option à privilégier.
L’évaluation du risque cardiovasculaire doit être associée à l’évaluation du risque gastrointestinal lors du choix de la molécule (cf. Tableau 2).

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Pr Thomas VOGEL
Pôle de Gériatrie, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg
Pour l’Association des Jeunes Gériatres

Article paru dans la revue “La Gazette du Jeune Gériatre” / AJG N°25

Anti-inflammatoires non stéroïdiens