Actualités : le distilbène (des), une histoire exemplaire et sans fin

Expérience de l'association Réseau D.E.S. France

Histoire d'une molécule
DES est la dénomination commune internationale du diéthylstilbestrol, oestrogène de synthèse découvert en 1938 par le médecin et chimiste anglais Charles Dodds. Le DES est alors considéré comme une "pilule miracle" permettant, grâce à un apport d’oestrogènes, d’éviter les fausses couches, mais cette hypothèse, qui n’était basée sur aucune preuve d’efficacité, s'est avérée erronée. Ces prescriptions ont des conséquences sur plusieurs générations.

1938-1977 : Quelques dates clés
Charles Dodds, qui a découvert le DES en 1938, ne dépose pas de brevet ; dans le monde entier, des centaines de firmes pharmaceutiques se mettent à commercialiser le DES.

En France, le DES est apparu sur le marché en 1940. Il a été prescrit essentiellement sous deux marques : Distilbène et jusqu'en 1974, Stilboes

Périodes de prescription du DES, comparaison entre les Etats-Unis et la France.

1938 : découverte du DES
1953 : publication évoquant l'absence d'efficacité dans la prévention des fausses-couches [1].
1971 : aux États-Unis, la survenue alarmante de cas de cancers du vagin ou du col utérin (adénocarcinome à cellules claires, ou ACC) chez de jeunes femmes, âgées de 14 ans à 22 ans : la communauté médicale est en alerte [2].
Contre-indications aux femmes enceintes :
1971 : USA - Le Canada fait de même peu après.
1973 : Angleterre
1975 : Belgique et Pays-Bas
1976 : Irlande
1977 : France - Espagne - Allemagne

Malgré ces contre-indications, qui ne sont pas des retraits du marché, le DES a continué à être prescrit dans certains pays jusqu’au milieu des années 1980.

En France, une enquête rétrospective a permis d’estimer que le DES a été utilisé dans 200 000 grossesses, avec naissance d’environ 80 000 filles et 80 000 garçons [3].

Des conséquences qui apparaissent au fil des décennies et touchent plusieurs générations
Depuis 1971, chaque décennie apporte de nouvelles « révélations » sur des effets indésirables graves du DES. C'est le premier exemple d'effets à long terme et transgénérationnels de médicaments et le modèle utilisé par les chercheurs travaillant sur les perturbateurs endocriniens : « une expérimentation humaine involontaire, riche en enseignements » [4].

La 1ère génération, celle des mères qui ont absorbé le DES pendant leur grossesse, a un risque accru de cancer du sein (30 %) [5].

Pour la 2ème génération, exposée in utero : les effets indésirables du DES ont été observés par étapes.
Pour les « filles DES »

• Années 70 : Adénocarcinomes à Cellules Claires (ACC) du vagin ou du col utérin chez de jeunes femmes [2], adénose (présence sur la partie externe du col, voire du vagin, d’une muqueuse de type glandulaire qui, normalement, n’est située que dans le canal interne du col utérin) [6].
• Années 80 : malformations génitales [7], infertilité et plus grande fréquence d’accidents de grossesse : grossesses extra-utérines, avortements et prématurité [8, 9]. Avec l'avancée en âge des « filles DES », de nouveaux questionnements :
• Années 2000 :
  - Augmentation de fréquence des dysplasies cervicales [10],
  - Risques de cancer du sein [11, 12, 13],
  - Possible augmentation de cancers ACC « tardifs » [12, 14, 15, 16],
  - Augmentation des ménopauses précoces [17],
  - Années 2010 : des risques cardio-vasculaires (élévation du taux de cholestérol, hypertension) [18].

Pour les « fils DES »
Anomalies génitales cryptorchidies, hypospadias, kystes de l’épididyme, atrophies testiculaires [19] ; risque de cancer du testicule augmenté dans la majorité des études [20, 21].

Pour les « filles et fils DES », effets psychiques : un sujet débattu
Une synthèse de 2011 de la revue Prescrire a conclu que l’exposition au DES in utero s’accompagne d’une vraisemblable augmentation du risque de troubles psychiques tels que dépression et troubles du comportement alimentaire [22].

En janvier 2017, une nouvelle étude française a trouvé une augmentation significative (RR 1,7) de consulter un psychologue ou un psychiatre, pour la population exposée [23].

En avril 2017, une équipe de l'INSERM a constaté qu'une région de l'ADN, chez des personnes exposées in utero au DES et atteintes de schizophrénie, était méthylée différemment de celle d'autres personnes exposées, non porteuses de cette pathologie. Cette région de l'ADN comprend le gène ZPF57, connu par ailleurs pour jouer un rôle dans le neurodéveloppement : les auteurs encouragent la poursuite de la recherche [24].

Pour la 3ème génération, « petits-enfants DES » issus de « filles DES » :
Chez les garçons, à partir des années 2000, taux élevé d'hypospadias [25, 26, 27, 28].

Chez les garçons et filles, interrogations sur des malformations extra‑g®¶nitales : atrésies de l'oesophage [28, 29], malformations cardiaques [28, 30]. Une élévation du taux d’infirmes moteurs cérébraux liée à la prématurité est aussi rapportée [28].

Chez les filles, il n'a pas été observé de malformations de l'appareil génital [28, 30, 31]. Un retard de quelques mois dans l'âge de mise en place de cycles réguliers a été rapporté [30].

Pour la 3ème génération, « petits-enfants DES » issus de « fils DES » : doute sur un risque accru de malformations génitales chez les garçons, en particulier de cryptorchidie [32], déjà observées chez l'animal.

Pour la 4ème génération, « arrière-petits-enfants DES » : la question se pose puisque des anomalies ont été observées chez l’animal et sont considérées comme possibles par les spécialistes de la transmission transgénérationnelle d'altérations épigénétiques [33].

Le Distilbène en France
En 1974, J. Henry Suchet fait la première communication sur des cas d'adénose vaginale [34]. En 1975, J. Barrat publie sur le cancer ACC [35] et en 1982, A. Cabau, sur les anomalies utérines [36]. Ces publications ne trouvent que peu d'écho.

C'est après avoir interviewé le Dr Cabau que le Dr Escoffier-Lambiotte publiera dans « Le Monde », en 1983, l'article « Une monumentale erreur médicale : les enfants du Distilbène® ».

Cet article a fait l'effet d'une bombe, auprès du grand public. Les messages diffusés alors se veulent rassurants : les doses prescrites, bien moindres qu'aux Etats-Unis, n'auront pas les mêmes conséquences.

L'étude du Pr Spira estime que 200 000 grossesses ont été traitées avec du DES, avec naissance de 80 000 filles et 80 000 garçons [37].

Il faudra attendre que les « filles DES » soient en projet d'enfant pour s'apercevoir que les effets sur la fertilité et le déroulement des grossesses sont bien les mêmes, avec l'étude de Pons et du Collège National des Gynécologues et Obstétriciens Français, en 1988 [38].

En 1989, une première brochure d'information est éditée par le Ministère de la Santé, à l'attention des professionnels de santé : « exposition au DES (diéthylstilboestrol) in utero : prise en charge par le praticien ».

Une première association de personnes concernées par le DES, DANE 45, est créée en 1986, remplacée en 1990 par INFO-DES.

En 1994, l'association Réseau D.E.S. France a été créée, sur la base de plusieurs constats : le manque d'information et le sentiment de solitude. Les personnes touchées par le DES sont aussi confrontées à deux situations : la minimisation ou la dramatisation des conséquences de la part des médecins.

La ligne de conduite de Réseau D.E.S. France
Ces constats successifs guideront les actions de l'association, au fil des années. La volonté constante de l'association sera d’avoir accès à une information médicale fiable, actualisée, pour la diffuser, de manière complémentaire, en direction des personnes concernées, des « familles DES » ainsi qu'auprès des professionnels de santé.

L'information
Par l'apport de témoignages, Réseau D.E.S. France convaincra que l'information diffusée aux médecins en 1989 n'est pas connue de tous. Ainsi :

• L'adénose (qui évolue spontanément vers la régression, voire la guérison) fait encore l'objet de traitements intempestifs, qui peuvent conduire à une stérilité secondaire.
• Les cancers ACC peuvent être diagnostiqués tardivement.
• Des jeunes femmes présentant des faussescouches tardives, pourtant évocatrices du DES, n'ont pas retenu l'attention...

Malgré différentes actions (animation, avec des médecins, de colloques d'information à destination de leurs confrères, première brochure destinée au grand public, campagnes de presse) nous constatons toujours que les jeunes femmes subissent des pratiques inadaptées, voire dommageables.

L'association comprend alors que seule une information fiable, actualisée par les recherches qui continuent de se faire aux USA, aux Pays- Bas et validée par des confrères français, pourra peut-être être reçue. Cela implique de ne communiquer que sur des conséquences reconnues par la communauté scientifique. La solution sera, grâce à la participation active d'OPEN ROME (Réseau d'Observation des Maladies et des Epidémies - Jean-Marie Cohen et Marie Forestier), la création d'un Conseil Scientifique.

Un véritable travail de coopération se mettra en place avec le Conseil Scientifique, qui ne sera pas seulement un lieu d'échanges sur les connaissances et pratiques médicales de ses membres, mais offrira aussi un espace d'écoute aux uns et aux autres.

En amont d'une réunion annuelle, l'association lui communiquera les interrogations posées par nos adhérents. En aval, elle rassemblera leurs réponses, et leur proposera la synthèse rédigée sous forme de « fiches techniques », qui ne seront publiées qu'après validation de chacun...

L'information se poursuit auprès de nos adhérents, du grand public, des professionnels de santé : publication d'une revue trimestrielle La Lettre, site internet (des-france.org), organisation d'un colloque au Sénat en 2010, réseaux sociaux, envoi de newsletters, mise en ligne de vidéos, publication de plusieurs Guides Pratiques (le dernier, pour les Professionnels de santé, a été mis à jour en juin 2017 [39]).

D'autres coopérations
Grâce à la mobilisation de notre Conseil Scientifique, l'association pourra informer le ministère de la Santé pour l’amélioration des pratiques. L'association obtiendra de dépendre directement d'un service à la DGS, ce qui facilitera nos démarches. Une coopération avec les organismes de santé (ANAES, DSS, AFSSAPS, ...) se met en place :

• Évaluation, par l'ANAES, de la pratique de l'hystéroplastie d'agrandissement (qui ne doit pas être proposée en première intention).
• Mise en application de la prise en charge de la grossesse DES par un arrêt maternité spécifique (le repos limitant les accouchements prématurés), avec la Direction de la Sécurité Sociale (création d'un formulaire Cerfa n°51178#02).
• Évaluation des conséquences du DES en France, avec l'AFSSAPS (diffusion d'un questionnaire de signalement d'effets indésirables auprès de nos adhérents). En 2002 et 2011, l'AFSSAPS diffusera 2 actualisations de l'information auprès des médecins [40, 41]. Toutes ces démarches prendront plusieurs années. Le plus long combat fut l'amélioration de la prise en charge de la grossesse DES : premières actions dès 1999 (auprès de la CNAMTS), qui aboutiront en juillet 2006 pour les femmes relevant du régime général de la sécurité sociale ou de la MSA, en 2010 pour celles relevant de la fonction publique (une loi et deux décrets d'application).

Versant judiciaire du DES
La première procédure, lancée en 1990 pour faire parler du sujet en France, se terminera en 2006 par la condamnation du principal laboratoire, pour faute.

En 2009, Réseau D.E.S. France, en tant que personne morale, a choisi de devenir membre de la FNATH, l'association des accidentés de la vie, partageant une même éthique. La FNATH peut donner un avis sur la faisabilité d'une procédure judiciaire puis faire bénéficier l'adhérent d'un service juridique efficace pour un coût maîtrisé.

A l'international
L'association échange des informations avec les autres « groupes DES Action » dans le monde (USA, Pays-Bas, Australie, Belgique, en particulier) et a participé aux colloques de Dublin, Bruxelles, Washington et Amsterdam.

Le soutien
Au cours de toutes ces années, nous avons apporté un soutien à nos adhérents, par des groupes des paroles, dans des rencontres. Cela se poursuit, notamment par notre permanence téléphonique.

Expérience particulière : mise en oeuvre du projet « Etude DES 3 générations » lancé en 2013
Il s'agit d'une étude rétrospective de cohortes, qui a connu un succès exceptionnel, avec plus de 10 000 réponses à six questionnaires. L’analyse de ces données est à l'origine de trois publications, sur les conséquences pour « petits-enfants DES » (issus de « filles DES »), sur le risque de cancers pour les « filles DES », sur le risque accru de consulter un psychiatre ou un psychologue pour les « filles DES » [28, 13, 23].

Cette action, portée par l'association a été financée par l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament, suite à un appel à projets compétitif lancé en 2012 auprès des associations de patients.

La Mutualité Française, sollicitée, s'est beaucoup impliquée, en apportant un soutien logistique et en relayant l'information par ses propres canaux internes.

Une couverture médiatique importante a été obtenue, tant au niveau national que local, notamment à l'occasion de rencontres organisées dans différentes villes. Des vidéos ont été mises en ligne pour présenter le projet.

L'association a également sollicité les professionnels de santé pour diffuser l'information de cette étude. L'Ordre des Médecins, l'Ordre des pharmaciens, l'Ordre des sages-femmes, plusieurs syndicats de pharmaciens ont répondu à cet appel.

De nouvelles participations
Le problème de santé publique qu'est le DES a eu comme impact d'améliorer la pharmacovigilance, en France comme ailleurs. A partir de 2011 et de sa participation aux Assises du médicaments, l'association a décidé de s'impliquer davantage en matière de pharmacovigilance, en participant à des réunions d'organismes de santé ou de collectifs inter-associatifs :

• Auprès de l'ANSM : participation aux actions menées en direction des associations de patients : rencontres annuelles et depuis 2016, participation au comité d'interface.
• Au sein d'un collectif inter-associatif coordonné par la revue Prescrire.

L'association souhaite sensibiliser le grand public à la pharmacovigilance. Elle a déjà mis en ligne, sur YouTube, une vidéo de témoignages de femmes exposées in utero au DES. Les participantes ont toutes souhaité partager leur histoire, afin que nos sociétés n'oublient pas l'impact du DES, restent attentives : vigilantes.

Depuis 2016, Réseau D.E.S. France bénéficie d'un agrément national, accordé par le Ministère de la Santé. Elle s'est jointe à la création de France Assos Santé, le 23 mai 2017, car elle se sent porteuse d'une expérience qui peut enrichir la réflexion d'autres associations oeuvrant dans le domaine de la santé.

Clip DES de 3'35 : témoignages et vigilance 

En 2017
Comme on l'a vu, avec les récentes publications, l'histoire du DES continue d'évoluer.

L'association a toujours milité pour une prise en charge médicale bien conduite, qui permette de réduire les risques liés aux séquelles du DES et de détecter à temps les conséquences. En mai 2017, nos adhérents ont répondu à un questionnaire sur leurs attentes vis-à-vis de Réseau D.E.S. France : pour 79 % d'entre eux, la mise à jour et la diffusion d'une information médicale fiable est « essentielle ».

L'actualité est toujours d'exiger que les « filles DES » bénéficient du suivi spécifique dont elles ont besoin, du fait de leur risque de cancers gynécologiques.

Or, en 2011, les résultats d’une enquête menée par l'AFSSAPS [42] indiquaient que “la mémoire se perd et que seule une partie du corps médical connaît précisément les conséquences de l’exposition in utero au D.E.S” .

En mai 2017, seules 21 % de nos adhérentes estiment que leur praticien connaît bien ou très bien les conséquences du DES...

La situation actuelle, où les gynécologues-obstétriciens sensibilisés aux conséquences du DES partent à la retraite, parfois sans remplaçant, vous place, en tant que médecins généralistes, en première ligne. Le lien de confiance que vous établissez avec une « patiente DES » est précieux.

Cette « fille DES », attend de vous que vous l'écoutiez, que vous ne minimisiez pas ses craintes lorsqu'elle présente un symptôme inhabituel. Comme toute personne touchée par une pathologie rare, elle est une « patiente-expert », vivant depuis des décennies avec les conséquences de son exposition.

Cette patiente peut également vous consulter pour ses enfants, nés prématurément, avec des conséquences variables, ou pour lesquels elle s'interroge sur un possible lien entre DES et des malformations.

Une des préoccupations actuelles de l'association est de trouver les moyens permettant aux professionnels de santé d'apporter des réponses aux interrogations des « filles » et des « fils DES », pour leurs enfants (« 3ème génération DES »).

Madame Emmanuelle BRUN

Bibliographie
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Article paru dans la revue “Le Bulletin des Jeunes Médecins Généralistes” / SNJMG N°18