Actualités biologie médicale : État des lieux des connaissances sur le syndrome VEXAS

Publié le 06 Mar 2023 à 15:03
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Une pathologie encore trop méconnue

Introduction

Le syndrome VEXAS est un syndrome clinique associant une inflammation systémique et une dysplasie des précurseurs. hématopoïétiques. VEXAS est l’anagramme de « Vacuoles, E1 enzyme, X-linked gene ». De découverte très récente, on retrouve chez les patients atteints de ce syndrome une morbidité et une mortalité élevées, avec souvent des cytopénies et des pathologies hématologiques associées.

C’est en 2020 que Beck et son équipe découvrent, chez 25 hommes chez qui on trouvait une inflammation systémique associée à une dysplasie des précurseurs hématopoïétiques, un gène muté de manière récurrente : le gène UBA1. Ce gène code pour la protéine UBA1 (ubiquitin-like modifier activating enzyme 1), une enzyme majeure de l’ubiquitinylation cellulaire. Cette réaction implique différents enzymes et consiste en la fixation d’ubiquitines sur des résidus Lysine, étape clé de la dégradation par le protéasome des protéines cellulaires1, 2.

Figure 1 : représentation schématique de la voie d’ubiquitinylation des enzymes E1-E2-E3. Il n’existe que 2 types d’enzymes E1 pour plus de 40 enzymes E2 et plus de 600 enzymes E3, c’est pourquoi des perturbations sur UBA1 ont un impact très fort sur l’ubiquitinylation2.

Ce gène est lié à l’X (Xp11.23), c’est pourquoi le syndrome VEXAS est majoritairement retrouvé chez des hommes, bien que plusieurs études fassent état de cas de femmes atteintes3, 4.

Dans cette étude publiée au New England Journal of Medicine, les génomes et exomes de 1 477 patients avec des fièvres récurrentes, une inflammation systémique, ou les deux, ainsi que 1 083 avec des syndromes atypiques non classifiables ont été analysés. Ont été recrutés aussi bien des hommes que des femmes, tous âges confondus. De ce criblage ressort une nouvelle mutation du codon 41 du gène UBA1 chez 3 hommes de plus de cinquante ans. Puis 22 autres hommes, présentant une clinique similaire et issus d’autres bases de données ont été rajoutés à la cohorte après criblage. La médiane de l’âge au diagnostic de ces 25 patients était de 64 ans. Parmi ces 25 patients, 3 mutations faux-sens ont été découvertes : p.Met41Val, p.Met41Thr et p.Met41Leu. 10 patients parmi les 25 sont décédés de cause liée à la maladie ou à une complication liée à son traitement1.

Epidémiologie
Du fait du caractère nouveau de cette pathologie, peu de données épidémiologiques sont disponibles. Toutefois, la même équipe menée par Beck qui a découvert la pathologie

a publié en 2023 une large étude sur la population générale américaine. Ils ont réalisé une étude rétrospective observationnelle sur 163 096 participants dont l’exome est répertorié dans une banque de données, hommes comme femmes de tous âges, pathologiques ou non. Il en ressort 11 individus possédant une mutation du gène UBA1, il s’agit de 9 hommes et de 2 femmes de plus de cinquante ans, tous symptomatiques. Cela correspond à une prévalence de la mutation dans la population américaine de 1 pour 13 591 habitants, et si on s’intéresse exclusivement aux hommes de plus de cinquante ans, on passe à une prévalence de 1 pour 4269 habitants5.

Il semble donc que le syndrome de VEXAS soit une affection de prévalence plus importante qu’il n’y paraît et que la pathologie soit sous-diagnostiquée, probablement parce qu’il s’agit d’une pathologie de découverte récente et encore méconnue.

Genèse de la maladie et physiopathologie
Le gène code pour une enzyme E1 impliquée dans l’ubiquitinylation post-traductionnelle des protéines. De par son action sur la dégradation des protéines, cette enzyme joue un rôle dans différentes voies de signalisation cellulaire. Notamment, elle intervient dans les voies de régulation de la réponse immunitaire innée, ce qui pourrait expliquer l’aspect inflammatoire systémique de la maladie. En effet, il a été montré chez les patients atteints une activation anormale de nombreuses voies de signalisation de la réponse immunitaire innée avec des niveaux élevés de nombreuses cytokines (IL-6, TNF, interférons gamma, etc.)1.

UBA1 code pour 2 isoformes, qui diffèrent par leur site d’initiation de la traduction : une enzyme UBA1a nucléaire et une enzyme UBA1b cytoplasmique. Chez les patients UBA1 mutés sur le codon 41, on note dans les polynucléaires neutrophiles le remplacement de UBA1b par un nouvel isoforme, UBA1c, localisé également dans le cytoplasme mais avec une activité catalytique moindre1.

D’autres études ont mis en évidence d’autres mutations faux-sens comme p.Ser56Phe, qui cause une perte d’activité catalytique de UBA1 température-dépendante, ainsi que des mutations du site accepteur d’épissage de l’exon 3 qui conduit à des erreurs d’épissage et une protéine UBA1 dysfonctionnelle 6, 7.

La mutation du gène UBA1 peut être retrouvée dans toutes les lignées cellulaires hématopoïétiques. Pourtant, dans la circulation sanguine, seule la lignée myéloïde présente encore cette anomalie génétique. La mutation est totalement absente des lymphocytes matures, ce qui suggère une sélection négative des lymphocytes mutés dans la moelle osseuse1.

D’un point de vue cytologique, ce syndrome se caractérise par la présence de vacuoles pathologiques dans les précurseurs myéloïdes et érythrocytaires, aisément repérable en microscopie optique. Ces vacuoles sont des gouttelettes lipidiques et des organelles cellulaires en cours de destruction 1, 8.

Cette anomalie reste peu spécifique puisque des vacuoles cellulaires peuvent être observées dans les carences en cuivre, l’intoxication au zinc, l’éthylisme chronique ou les néoplasies myéloïdes. Cependant, une étude française dirigée par Lacombe publiée en 2021 montre que la présence de 2 vacuoles ou plus dans 10 % des précurseurs myéloïdes ou plus est associée au syndrome VEXAS avec une excellente sensibilité et spécificité9.

Clinique
En 2022, une large étude rétrospective multicentrique française, s’étalant de novembre 2020 à mai 2021, répertoriait les symptômes retrouvés chez les patients présentant une mutation de UBA1. Les données clinico- biologiques de 116 patients ont été collectées : le type de mutation du gène UBA1, l’âge, les symptômes, le bilan biologique ainsi que les traitements. Parmi les patients, 111 sont des hommes. La médiane de l’âge au début des symptômes était de 67 ans et la médiane de l’âge au diagnostic était de 71 ans3.

Les symptômes fréquemment rencontrés sont des atteintes cutanées, une fièvre récurrente non infectieuse, une perte de poids, des atteintes pulmonaires, des atteintes oculaires, une polychondrite, des thromboses (veineuses majoritairement), des adénopathies, des arthralgies, des atteintes neurologiques et digestives. Du côté de la biologie, l’étude met en évidence la présence fréquente de cytopénies, parfois renforcées par les hémopathies associées, et le plus souvent une CRP élevée3.

Il a également été remarqué une association fréquente entre le syndrome VEXAS et d’autres pathologies hématologiques, notamment les syndromes myélodysplasiques (SMD), le myélome multiple, voire les deux. Dans l’étude française, 58 patients présentaient un syndrome myélodysplasique caractérisé associé et, parmi ces patients, 12 présentaient également une gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS). Les syndromes myélodysplasiques étaient majoritairement de bas risque, classés SMD-RS (avec sidéroblastes en couronne) ou SMD-DML (dysplasie multilignée). Ces patients présentent plus fréquemment de la fièvre, des troubles digestifs, des atteintes pulmonaires et des arthralgies que le reste des patients3, 6, 8.

Toujours dans cette étude, avec un suivi d’une durée médiane de 3 ans, on compte parmi les 116 patients 18 décès dont la moitié de cause infectieuse. Les troubles gastro-intestinaux, l’atteinte pulmonaire et les adénopathies médiastinales étaient des symptômes plus fréquemment retrouvés chez les patients décédés que dans le reste des patients de l’étude. Il semble également que la mutation p.Met41Leu provoque une atteinte plus modérée, avec une mortalité moindre que les autres mutations 3.

Thérapeutiques actuelles et en cours d’étude
L’étude française de 2022 a montré que 74 % des patients VEXAS ont reçu des corticoïdes (notamment les patients avec un MDS associé). Les autres thérapeutiques pouvaient être des molécules utilisées dans les atteintes rhumatologiques comme le méthotrexate, la cyclophosphamide ou le mycophénolate mofétil, mais aussi des thérapeutiques ciblant l’inflammation systémique comme des antagonistes du récepteur à l’IL-1 ou du récepteur à l’IL-6. Ces thérapeutiques montrent cependant des résultats très hétérogènes dans les études.

Plus récemment, les inhibiteurs de JAK (comme le ruxolitinib) et l’azacitidine ont pu être utilisés et montrent des résultats très prometteurs3, 6.

Un groupe de travail de l’European society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) a publié en 2022 diverses recommandations sur la prise en charge. Les experts préconisent l’utilisation des corticoïdes en première ligne pour contrôler la maladie, mais ne recommandent pas leur utilisation à long terme. Ils recommandent également en prévention du risque infectieux lié au traitement l’aciclovir en prophylaxie de l’Herpes simplex virus, ainsi que des azolés en prophylaxie de Pneumocystis jirovecii 6.

 L’allogreffe semble être une thérapeutique très adaptée : une étude française a montré que chez 7 patients allogreffés pour une hémopathie associée à un syndrome VEXAS, 6 ont présenté une rémission clinique avec une interruption de tout traitement à 3 mois de l’allogreffe, le dernier patient étant décédé d’une infection. Ces résultats appellent de plus amples études prospectives afin de déterminer la place de l’allogreffe dans la prise en charge des patients atteints de syndrome VEXAS 6.

Conclusion
Le syndrome VEXAS est encore une pathologie trop peu connue, et est encore probablement sous-diagnostiquée.

De plus, le manque de thérapeutiques adaptées et de recommandations rendent la prise en charge des patients difficile et leur pronostic défavorable. Il est nécessaire de réaliser des études prospectives sur de larges échantillons de patients afin de déterminer des recommandations pour améliorer la survie des patients atteints.

Il semble également nécessaire d’améliorer le diagnostic de cette pathologie, par un meilleur dépistage clinique mais aussi par un meilleur dépistage biologique au laboratoire, notamment par la reconnaissance des anomalies morphologiques des cellules sanguines.

Maxence BAUVAIS

Références bibliographiques

  1. Beck DB, Ferrada MA, Sikora KA, et al. Somatic Mutations in UBA1 and Severe Adult-Onset Autoinflammatory
    Disease. New England Journal of Medicine. 2020;383(27):2628-2638. doi: 10.1056/NEJMoa2026834.
  1. Ewout J.N. Groen, Thomas H. Gillingwater. UBA1: At the Crossroads of Ubiquitin Homeostasis and Neurodegeneration”. Trends in Molecular Medicine, Volume 21, Issue 10, 2015, Pages 622-632. ISSN 1471-4914, doi: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2015.08.003.
  1. Georgin-Lavialle S, Terrier B, Guedon AF, et al. Further characterization of clinical and laboratory features in VEXAS syndrome: large-scale analysis of a multicentre case series of 116 French patients. Br J Dermatol. 2022;186(3):564- 574. doi:10.1111/bjd.20805.
  2. Barba T, Jamilloux Y, Durel CA, et al. VEXAS syndrome in a woman. Rheumatology (Oxford). 2021;60(11):e402-e403. doi:10.1093/rheumatology/keab392.
  3. Beck DB, Bodian DL, Shah V, et al. Estimated Prevalence and Clinical Manifestations of UBA1 Variants Associated With VEXAS Syndrome in a Clinical Population. JAMA. 2023;329(4):318-324. doi:10.1001/jama.2022.24836.
  4. Gurnari C, McLornan DP. Update on VEXAS and role of allogeneic bone marrow transplant: Considerations on behalf of the Chronic Malignancies Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplant. 2022;57(11):1642-
  5. doi:10.1038/s41409-022-01774-8.
  6. Poulter JA, Collins JC, Cargo C, et al. Novel somatic mutations in UBA1 as a cause of VEXAS syndrome. Blood.
    2021;137(26):3676-3681. doi:10.1182/blood.2020010286.
  1. Grayson PC, Patel BA, Young NS. VEXAS syndrome. Blood. 2021;137(26):3591-3594. doi:10.1182/blood.2021011455.
  2. Lacombe V, Prevost M, Bouvier A, et al. Vacuoles in neutrophil precursors in VEXAS syndrome: diagnostic performances and threshold. Br J Haematol. 2021;195(2):286-289. doi:10.1111/bjh.17679.

Dépistage néonatal de maladies génétiques en France
Dépistage néonatal de maladies génétiques en France, Extension à 7 nouvelles Maladies Héréditaires du Métabolisme (1, 2)

En France, le dépistage néonatal (DNN) a été instauré en 1972, et a donc fêté ses 50 ans l’année dernière. Il permet de dépister chaque année près de 750 000 nouveaux-nés.

Il a débuté par la recherche de la phénylcétonurie de manière isolée, résultat des travaux de Robert Guthrie dans les années 60 sur le dépistage de cette maladie à partir d’un échantillon de sang prélevé sur papier buvard (3). Le panel d’analyses a ensuite été complété par l’hypothyroïdie congénitale, la drépanocytose, l’hyperplasie congénitale des surrénales, la mucoviscidose et enfin le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaînes moyennes (MCAD) en 2020. Ces extensions ont été possibles grâce à l’évolution technologiques des systèmes analytiques : les premiers dépistages reposaient sur des approches bactériologiques, puis ont évolué vers des méthodes immunoanalytiques et fluorimétriques, et aujourd’hui la spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) (4).

À côté de ces pathologies dépistées par biologie médicale, le dépistage de la surdité permanente congénitale, réalisé par un test fonctionnel, a également été ajouté à la liste des pathologies recherchées en 2014.

Chronologie de l’extension du Dépistage Néonatal

 Organisation du dépistage néonatal des maladies génétiques en France
Dans chaque région, le dépistage néonatal par des examens de biologie médicale est assuré par un Centre Régional de Dépistage Néonatal (CRDN) rattaché à un Centre Hospitalier Universitaire (CHU) en lien avec les agences régionales de santé (ARS). La coordination nationale est réalisée par le Centre National de Coordination du Dépistage Néonatal biologique (CNCDN), rattaché au CHU de Tours.

Organisation pratique et acteurs du Dépistage Néonatal

Extension du dépistage néonatal
La liste des maladies dépistées est fixée par les arrêtés du 23 avril 2012, du 22 février 2018 et du 12 novembre 2020.

En 2022, sept pathologies font partie du programme de dépistage néonatal : la phénylcétonurie, l’hypothyroïdie congénitale, l’hyperplasie congénitale des surrénales, la drépanocytose, la mucoviscidose, le déficit en MCAD et la surdité congénitale permanente. Le dépistage du déficit en MCAD, ajouté en 2020, préparait à l’arrivée de la spectrométrie de masse en tandem comme technique analytique de choix dans le dépistage néonatal.

La spectrométrie de masse en tandem (MS/MS) est une technique analytique sensible et spécifique, basée sur l’ionisation puis la fragmentation de molécules au sein d’un liquide biologique, pour une identification basée sur le rapport masse/charge (m/z). Cette technique permet notamment de mettre en évidence des accumulations de métabolites, dans le cas des erreurs innées du métabolisme, ou Maladies Héréditaires du Métabolisme (MHM).

Les MHM sont une grande famille de maladies rares, liées à des variants de gènes qui affectent les voies métaboliques cellulaires. Un blocage de ces voies peut entraîner une intoxication par accumulation de métabolites, un déficit énergétique, un défaut de synthèse ou de catabolisme…

Les erreurs innées du métabolisme présentent un large spectre de symptômes non spécifiques et sont souvent diagnostiquées après exclusion de toutes autres causes plus fréquentes. Ce sont donc de bons candidats pour le DNN, un diagnostic précoce permettant une prise en charge précoce et ainsi une amélioration du pronostic.

Le développement de la MS/MS dans les années 90 a élargi le champ des maladies dépistables, en permettant l’analyse des acides aminés et des acylcarnitines, mais aussi en rendant possible les analyses multiplex à partir d’un unique poinçon de sang séché. Ceci rend donc possible le dépistage des erreurs innées du métabolisme.

En 2019, 24 pathologies de la famille des erreurs innées du métabolisme sont étudiées par la HAS pour une potentielle inclusion dans le programme national de DNN.

C’est en effet la Haute Autorité de Santé qui a le rôle d’expert pour fournir des recommandations quant au retrait ou à l’inclusion de pathologies dans ce programme.

Pour déterminer quelles pathologies doivent être dépistées, les critères de Wilson et Jungner, publiés en 1968 pour l’Organisation Mondiale de la Santé, restent à ce jour un fondement sur lequel repose la prise de décision.

Pour justifier d’un dépistage de masse d’une maladie, les critères sont les suivants (5) :

  • La pathologie représente un problème de santé publique.
  • On connaît son histoire naturelle.
  • Il existe un traitement.
  • La maladie peut être dépistée à un stade pré-symptomatique.
  • Il existe un marqueur biologique sensible et spécifique.
  • Le test doit être accepté par la population.
  • Le dépistage présente un intérêt médico-économique.
  • La pérennité du programme doit être assurée.

Un des principes fondamentaux est que tout test de dépistage néonatal doit être réalisé dans l’intérêt supérieur de l’enfant.

Basé sur ces principes, la HAS a publié en janvier 2020 des recommandations pour l’extension du DNN à 7 nouvelles pathologies : le déficit primaire en Carnitine, l’acidurie glutarique de type 1, le déficit en déshydrogénase des acyl-CoA à longues chaînes (LCHAD), la tyrosinémie de type 1, l’acidurie isovalérique, l’homocystinurie et la leucinose (6). Ces pathologies ont donc intégré le DNN en janvier 2023.

Problématiques organisationnelles et analytiques
En 2020, un premier volet d’extension du dépistage néonatal avec le déficit en MCAD permet aux services responsables du DNN de se doter en spectromètres de masse, et de prendre en main l’utilisation d’une MS/MS dédiée au dépistage. Cependant, le deuxième volet d’extension de 2023 entraîne quelques problématiques.

L’extension du DNN à 7 nouvelles pathologies représente une importante charge de travail supplémentaire, concentrée sur les seuls services responsables du diagnostic des erreurs innées du métabolisme. De manière plus générale, une adaptation est nécessaire pour les services assurant le DNN et les services cliniques qui devront assurer une prise en charge adaptée malgré l’augmentation du nombre de dépistages pathologiques. Il convient donc d’établir, au niveau national, des algorithmes décisionnels pour le diagnostic et la prise en charge des nouveau-nés « suspects ».

Pour le dépistage, le choix des biomarqueurs et des seuils d’action est primordial pour optimiser la valeur prédictive positive et négative des tests, et limiter les résultats faussement négatifs ou positifs. Dans le cas du DNN, il existe deux seuils : le seuil d’action, et le seuil de retest. Le seuil d’action est défini nationalement pour chaque biomarqueur, à partir de la distribution observée dans la population générale des nouveaux nés. Le seuil de retest, en revanche, est établi par chaque laboratoire, en prenant en compte ses incertitudes de mesures. Il est réévalué et adapté régulièrement.

Un échantillon présentant une valeur supérieure au seuil de retest va être analysé de nouveau en duplicata pour s’affranchir d’une erreur aléatoire ou d’une erreur d’identité.

Un biomarqueur secondaire, lorsqu’il existe, peut aussi permettre une meilleure discrimination. Un dépistage présentant un résultat supérieur au seuil d’action est considéré comme anormal, et le nouveau-né est convoqué pour une prise en charge adaptée.

La nouvelle extension du dépistage entraîne donc une grosse période de mise au point de la technique dans chaque laboratoire pour établir les seuils de retest. En effet, un seuil de retest trop haut ferait louper des résultats limites et potentiellement faux négatifs, alors qu’un seuil fixé trop bas entraînerait de nombreuses réanalyses et donc une charge de travail trop importante sur le circuit des analyses biologiques. Il est donc important d’optimiser au mieux la sensibilité et la spécificité de chaque test en jouant sur ce seuil de retest.